對冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┌Y狀的描述可追溯到希波克拉底年代，但直到1768年英國醫(yī)生Heberden才首次詳細描述了“心絞痛”的癥狀，在隨后200余年時間里，人們對冠心病的認識經(jīng)歷了一個由淺入深的過程，即從最表淺的胸壁痙攣，到心源性神經(jīng)痛、心肌痙攣，再到就冠脈血栓形成是導致急性冠脈事件的主因達成共識（圖1）^1-4。

圖1對冠心病的認識（1768–1970s）：從胸壁痙攣到冠脈血栓形成^1-4

   近40年，隨著冠脈造影、冠脈CT血管造影、血管內(nèi)超聲、光學相干斷層成像等一系列冠脈腔內(nèi)影像學技術的發(fā)展，以及對動脈粥樣硬化（AS）病理生理機制研究的深入，冠心病的治療理念正在由以斑塊為中心向以患者為中心轉(zhuǎn)變（圖2）^5,6。

圖2冠心病治療理念變遷（1980–2020）：從以斑塊為中心到以患者為中心⁵

本期，我們就將從以下3個維度聊聊冠心病治療理念的變遷：

?  冠心病治療那些年追過的“前浪”--心肌缺血、冠脈狹窄及易損斑塊

?  冠心病治療近年關注的“后浪”--斑塊病變負荷、斑塊病變進展、炎癥及“完美風暴”

?  冠心病治療正在“乘風破浪”--從以斑塊為中心到以患者為中心的多維綜合管理

  再思考--心肌缺血、冠脈狹窄及易損斑塊

? 心肌缺血是冠心病患者預后的獨立預測指標與介入治療目標嗎？

冠心病治療的傳統(tǒng)觀點曾認為，心肌缺血是冠心病患者預后的獨立預測指標，也是重要的干預目標。事實真的如此嗎？用證據(jù)說話，Farb教授團隊對連續(xù)50例心源性猝死患者進行尸檢，評估此類患者罪犯斑塊（導致冠脈閉塞或死亡的斑塊）處的管腔狹窄程度，發(fā)現(xiàn)近70%心源性猝死患者的罪犯斑塊處的管腔狹窄僅40-69%，不太可能引起心肌缺血，提示心肌缺血不是冠心病患者預后的獨立預測指標⁷。

一項以5項RCT臨床研究為基礎的Meta分析，共計納入4,064例心肌缺血的冠心病患者，采用COX回歸模型分析經(jīng)皮冠脈介入（PCI）聯(lián)合藥物治療與單純藥物治療對預后的影響，結果顯示心肌缺血在PCI后明顯改善，但死亡(HR: 0.90, 95%CI: 0.71-1.16, P=0.42)或非致死性心梗(HR: 1.24, 95%CI: 0.99-1.55, P=0.06)風險卻未有顯著下降，說明對于病情穩(wěn)定的缺血性心臟病患者應將藥物治療作為其首要治療策略，予以PCI治療不能進一步改善此類患者的臨床預后⁸。

?  嚴重冠脈狹窄是穩(wěn)定性冠心病患者的治療靶點嗎？

長久以來，穩(wěn)定性冠心病的診治主要集中在檢測和治療嚴重的冠脈狹窄（左主干狹窄>50%或其余冠脈狹窄>70%）。但早在1996年一項發(fā)表在Circulation雜志上的研究即顯示，在心肌梗死前49%患者的冠脈狹窄＜50%，32%患者的冠脈狹窄50-75%，只有19%患者的冠脈狹窄＞75%，提示嚴重冠脈狹窄并未顯著增加冠心病患者心肌梗死的風險⁹。Hoffmann教授團隊對4500例穩(wěn)定、有癥狀、疑診冠心病并接受過解剖學檢查（冠脈CT血管造影）的患者進行了隨訪，中位隨訪時間為26.1個月，研究終點為首次發(fā)生全因死亡、心血管死亡、心肌梗死或因不穩(wěn)定型心絞痛住院，發(fā)現(xiàn)嚴重冠脈狹窄并未顯著增加穩(wěn)定性冠心病患者的心血管死亡/心肌梗死的風險(HR: 1.76, 95%CI: 0.95-3.25, P=0.073)，并不是治療靶點¹⁰。

? 檢測和治療易損斑塊可以預防急性冠脈事件嗎？

易損斑塊是指那些具有血栓形成傾向或極有可能快速進展成為罪犯斑塊的冠脈粥樣硬化斑塊，其病理組織學類型包括：破裂傾向/破裂斑塊、侵蝕傾向/侵蝕性斑塊、斑塊內(nèi)出血、鈣化結節(jié)性斑塊、伴嚴重鈣化及陳舊血栓的斑塊（圖3）¹¹。冠心病治療的傳統(tǒng)觀點曾認為檢測和治療易損斑塊可以預防急性冠脈事件，但該觀點被證明是有缺陷的，因為其基于的前提是某個斑塊破裂/侵蝕將會觸發(fā)急性冠脈事件。事實上，在因非心臟原因（例如外傷或自殺）死亡的無臨床心臟病患者中，13-31%存在冠脈粥樣硬化斑塊破裂的證據(jù)，但卻未導致急性冠脈事件⁵；在冠心病患者冠脈管腔狹窄＞50%的病變中，至少有70%之前發(fā)生過無癥狀斑塊破裂¹²。顯然，斑塊破裂/侵蝕是一種常見現(xiàn)象，很少會導致急性冠脈事件。

圖3易損斑塊的病理組織學類型¹¹

近年發(fā)現(xiàn)，斑塊破裂/侵蝕之所以很少會導致急性冠脈事件，是因為大部分斑塊破裂/侵蝕后可愈合，在部分研究中該比例大于80%^13,14。冠脈斑塊愈合是斑塊破裂后發(fā)生的一個動態(tài)過程，可以防止血栓形成、促進斑塊修復和恢復血管完整性。急性冠脈事件的發(fā)生需要“雙重打擊”，第一重打擊是冠脈粥樣硬化斑塊的急性破壞（破裂/侵蝕），第二重打擊是愈合能力受損，受到雙重打擊（斑塊破壞和愈合失?。┑幕颊邔l(fā)生閉塞性或亞閉塞性血栓形成和急性冠脈事件（圖4）¹⁴。

圖4急性冠脈事件的發(fā)生需要“雙重打擊”¹⁴

曾經(jīng)易損斑塊理念的大力倡導者ACC前主席Steven Nissen教授，在2020年于美國心臟病學會雜志上撰文反思道：再關注于單一易損斑塊的治療理念已不合時宜，綜合干預更重要，并引用愛因斯坦對精神錯亂的定義“一遍又一遍做同樣的事，并期待得到不一樣的結果”，形容近20年想通過檢測和治療易損斑塊來預防急性冠脈事件的嘗試是徒勞的¹⁵。

?  小結

心肌缺血不是冠心病患者預后的獨立預測指標，對于病情穩(wěn)定的缺血性心臟病患者按指南給予最佳藥物治療應作為其首要治療策略，介入治療不能進一步改善此類患者的臨床預后；

嚴重冠脈狹窄并未顯著增加穩(wěn)定性冠心病患者心血管死亡/心肌梗死的風險，并不是此類患者治療的首要目標；

檢測和治療易損斑塊可以預防急性冠脈事件的觀點被證明是有缺陷的，再關注于單一易損斑塊的治療理念已不合時宜，綜合干預更重要。

  新認識--斑塊病變負荷、進展、炎癥及“完美風暴”

?  冠脈粥樣硬化斑塊病變負荷是穩(wěn)定性冠心病的主要預后指標

近年冠脈影像學研究表明，存在廣泛未造成嚴重狹窄的冠脈斑塊病變，與已嚴重狹窄的病變一樣，均有可能增加急性冠脈事件的風險，與心肌梗死和心血管死亡相關；冠心病不應視為一個疾病，而應視為一種疾病譜，風險范圍從低到高，主要取決于冠脈粥樣硬化斑塊病變負荷（圖5）¹⁶。

圖5冠脈粥樣硬化斑塊病變負荷是穩(wěn)定性冠心病預后的主要決定因素之一¹⁶

?  粥樣硬化斑塊病變進展會增加冠心病患者急性冠脈事件發(fā)生風險

與穩(wěn)定的冠脈粥樣硬化斑塊相反，斑塊進展的患者會出現(xiàn)更多的斑塊破裂，從而增加急性冠脈事件的風險。一項納入3158例疑似冠心病患者，平均隨訪3.9年的回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，斑塊進展的患者急性冠脈事件發(fā)生風險顯著上升（HR: 33.43, 95%CI: 4.13–78.03），而經(jīng)冠脈CT血管造影形態(tài)學特征認定的所謂“高風險”斑塊患者，急性冠脈事件發(fā)生風險未有顯著上升¹⁷。

?  抗炎治療可降低急性冠脈事件發(fā)生風險

炎癥反應貫穿于動脈粥樣硬化（AS）起始、進展及斑塊破裂、血栓形成的全程，研究發(fā)現(xiàn)單核細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞、抗原遞呈細胞、肥大細胞、血管內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞等參與了AS的炎癥反應¹⁸。炎癥標志物通常與AS進展和急性冠脈事件發(fā)生風險相關，Ridker教授領導的JUPITER研究發(fā)現(xiàn)，C反應蛋白可預測無癥狀人群的心血管事件，且證明在無癥狀人群中他汀降低心血管事件的獲益部分來源于抗炎¹⁹。

炎癥反應是冠脈粥樣硬化進展的關鍵環(huán)節(jié)，抑制炎癥可降低急性冠脈事件發(fā)生風險²⁰。CANTOS研究（隨機、雙盲、安慰劑對照，n＝10061）首次證實，每3月1次皮下注射人IL-1β單克隆抗體Canakinumab 150mg抗炎治療，可在降脂治療基礎上進一步顯著降低心肌梗死患者3P-MACE（非致死性卒中、非致死性心梗、心血管死亡）發(fā)生風險15%，為AS的炎癥假說提供了直接證據(jù)²¹。

圖6抗炎治療可降低急性冠脈事件發(fā)生風險²⁰

?  急性冠脈事件可被視為“完美風暴”

機體對冠脈粥樣硬化斑塊破裂/侵蝕后的反應對于確定臨床血栓形成風險至關重要，也提示急性冠脈事件的發(fā)生需要一個適合血栓形成的體內(nèi)環(huán)境，即機體促進血栓形成的因素更占優(yōu)勢²²。斑塊病變情況及機體的年齡、晝夜節(jié)律、炎癥狀態(tài)、血糖、血脂、合并疾病等都可影響血栓的形成²³。美國心臟病學會雜志主編Valentin Fuster教授等在撰文回顧自1980年至2020年近40年冠心病治療理念變遷時，即指出急性冠脈事件可被視為“完美風暴”，是由高風險斑塊病變與血液高凝狀態(tài)（易損血液）共同作用所致（圖7），并基于“完美風暴”理論，從冠心病治療整體觀出發(fā)提出了易損患者的理念，進一步充分整合了患者可能合并的糖尿病、高血壓、高脂血癥、肥胖、炎癥等可導致血液高凝狀態(tài)（易損血液）的疾病因素⁵。

圖7急性冠脈事件是由高風險斑塊病變與血液高凝狀態(tài)（易損血液）共同作用所致²³

值得一提的是，歐洲心臟病學會亦十分認同易損患者的理念，并在2020冠心病診治前沿研討中對其進行了綜述（圖8）⁶。

圖8易損患者理念⁶

?  小結

冠脈粥樣硬化斑塊病變負荷是穩(wěn)定性冠心病的主要預后指標；

冠脈粥樣硬化斑塊病變進展會增加冠心病患者急性冠脈事件發(fā)生風險；

炎癥反應是冠脈粥樣硬化進展的關鍵環(huán)節(jié)，抑制炎癥可降低急性冠脈事件的發(fā)生風險；

急性冠脈事件可被視為“完美風暴”，是由高風險冠脈斑塊病變與血液高凝狀態(tài)共同作用所致。

  理念變遷--從以斑塊為中心到以患者為中心的綜合干預

承接“以斑塊為中心”到“以患者為中心”治療理念的變遷，歐洲心臟病學會(ESC)主席Stephan Achenbach教授等建議將冠心病防治關口前移，即在原一級預防階段即啟動針對AS的更有針對性的預防，當檢測到亞臨床AS時，在原一級預防階段即可啟動預防斑塊進展的二級預防治療（圖9）²⁴。越早啟動防治AS的干預策略，急性冠脈事件發(fā)生風險便越低⁶。

圖9冠心病防治應關口前移²⁴

精準醫(yī)學時代，以患者為中心降低ASCVD殘余風險。近年針對ASCVD不同病理生理學靶點（脂蛋白、炎癥、代謝、血小板和凝血）的多種新藥問世，而作為其主要危險因素與核心干預靶點的T2DM，藥物治療更是進入了新時代，有心血管獲益證據(jù)的胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT2i）已用于T2DM患者的心血管病防治，代表藥物如：利拉魯肽、司美格魯肽、恩格列凈、卡格列凈等^25,26。

研究顯示，新型降糖藥物GLP-1RA與SGLT2i均作用于全身多個臟器。GLP-1RA可能通過抑制炎癥、抑制氧化應激、改善內(nèi)皮功能等從而抑制AS進程，進一步減少ASCVD所致不良心血管事件；SGLT2i可能通過利尿減輕心臟前后負荷，轉(zhuǎn)換心肌代謝底物，從而改善心臟舒張、收縮功能，進一步減少心衰入院，減少不良心血管事件²⁶。

利拉魯肽減少高血脂、糖尿病導致的動脈粥樣硬化斑塊形成。一項動物研究顯示，在應用鏈脲佐霉素誘導高血糖的ApoE-/-小鼠中，即使在各組代謝指標無明顯差異的情況下，利拉魯肽干預的小鼠的動脈粥樣硬化脂質(zhì)斑塊容量、斑塊體積以及斑塊內(nèi)巨噬細胞均顯著低于對照組²⁷。為進一步探索司美格魯肽干預冠脈粥樣硬化進展的效果，Budoff教授（美國加利福尼亞大學洛杉磯分校醫(yī)學中心動脈粥樣硬化影像和預防學會主席）團隊設計了一項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗—STOP研究²⁸，相信能為司美格魯肽的抗動脈粥樣硬化作用帶來新的臨床證據(jù)。

當前心血管領域的權威指南已推薦有心血管獲益證據(jù)的GLP-1RA與SGLT2i用于T2DM患者心血管病的一級和二級預防：

2020年12月發(fā)布的中國心血管病一級預防指南推薦（圖10）：合并其他ASCVD危險因素的成年T2DM患者，在改善生活方式和二甲雙胍治療的基礎上，即便血糖已控制，也應考慮選擇有心血管獲益的GLP-1RA以降低心血管病風險（推薦類別IIa；證據(jù)級別B）；合并其他ASCVD危險因素的成年T2DM患者，在改善生活方式和二甲雙胍治療的基礎上，即便血糖已控制，也可考慮選擇有心血管獲益的SGLT2i以降低心血管病風險（推薦類別IIa；證據(jù)級別B）²⁹。

圖10推薦有心血管獲益的GLP‐1RA或SGLT2i用于T2DM患者心血管病的一級預防²⁸

2019 ESC/EASD指南中GLP-1RA與SGLT2i的地位是一線治療和心血管疾病一級預防的地位。在T2DM合并ASCVD或高危/高危CV風險的患者中，無需考慮HbA_1c是否達標，即應啟用GLP-1RA或SGLT2i³⁰。

  總結

?  過去40年，冠心病治療曾以局部斑塊為重點，即將單一的心肌缺血、冠脈狹窄及易損斑塊作為干預的主要目標，但未能顯著降低冠心病患者的心肌梗死和死亡風險。

?  隨著對急性冠脈事件發(fā)生病理生理機制認識的不斷深入，冠心病治療正轉(zhuǎn)變?yōu)橐曰颊邽橹行?，注重評估機體斑塊病變負荷、斑塊病變進展、炎癥狀態(tài)及對斑塊破裂的反應，并綜合干預易損患者，進而降低急性冠脈事件的發(fā)生風險。

?  T2DM是ASCVD的主要危險因素與核心干預靶點，其藥物治療已進入新時代，有心血管獲益證據(jù)的GLP-1RA與SGLT2i，已被心血管領域權威指南推薦用于T2DM患者心血管病的一級和二級預防，將是當前冠心病治療理念從以斑塊為中心到以患者為中心變遷下的優(yōu)選。

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