EGFR TKIs治療非小細(xì)胞肺癌EGFR罕見(jiàn)突變（非20外顯子插入）新進(jìn)展

【翻譯】頡薇

【審?！繌埰?nbsp; 王軍

河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院

【導(dǎo)讀】

非小細(xì)胞肺癌EGFR基因突變大多以19外顯子缺失及21外顯子L858R突變?yōu)橹?，而這兩個(gè)突變位點(diǎn)以外的突變統(tǒng)稱為EGFR非經(jīng)典突變或罕見(jiàn)突變。根據(jù)現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)，大約10%到20%的NSCLC患者存在EGFR罕見(jiàn)突變。鑒于EGFR罕見(jiàn)突變樣本量少且具有高度異質(zhì)性，可獲得的前瞻性數(shù)據(jù)非常少，同時(shí)相應(yīng)的檢測(cè)技術(shù)也并不十分成熟，因此對(duì)于合并罕見(jiàn)突變位點(diǎn)患者的治療仍具有很大的難度和挑戰(zhàn)性。作者綜述了目前EGFR罕見(jiàn)突變對(duì)不同EGFRTKIs敏感性的數(shù)據(jù)，其中重點(diǎn)研究酪氨酸激酶受體結(jié)構(gòu)域中的主要罕見(jiàn)突變，如G719X（外顯子18）、S768I（外顯子20）和L861Q（外顯子21），復(fù)合突變和更為罕見(jiàn)的突變，建議在肺腺癌患者的治療中，應(yīng)將EGFR罕見(jiàn)突變檢測(cè)納入到所有的一線基因檢測(cè)中，這將有助于根據(jù)患者的精準(zhǔn)基因分型來(lái)制定個(gè)體化治療策略，從而改善這一部分患者的預(yù)后。

（張萍  王軍）

【引言】

EGFR突變?cè)贜SCLC中相對(duì)常見(jiàn)，但它們?cè)诓煌N族中發(fā)生的幾率各不相同，大約有10%~15%的白種人和30%~50%的亞洲人存在EGFR突變。TKIs是EGFR突變陽(yáng)性晚期NSCLC患者的一線治療方案，其療效明顯高于標(biāo)準(zhǔn)化療。目前第一代可逆EGFR TKIs（吉非替尼和厄洛替尼），第二代不可逆ErbB阻滯劑（阿法替尼和達(dá)克替尼）以及第三代不可逆EGFR TKI（奧希替尼）已在多個(gè)國(guó)家上市。

關(guān)于這幾種TKIs的有效性以及耐受性問(wèn)題也備受關(guān)注，目前的前瞻性試驗(yàn)表明第二代和第三代TKIs比第一代TKIs更有效。近期發(fā)現(xiàn)奧希替尼在OS上比第一代TKIs更具有優(yōu)勢(shì)，且耐受性更好，因此其已成為EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。然而對(duì)于存在EGFR罕見(jiàn)突變的患者而言，制定最佳治療方案仍較為復(fù)雜。盡管不同研究對(duì)罕見(jiàn)突變發(fā)生率的預(yù)估各不相同，但它們約占EGFR突變陽(yáng)性的10%~20%。目前比較不同EGFR TKIs有效性的頭對(duì)頭的臨床試驗(yàn)主要涉及如19外顯子缺失(Del19)和21外顯子L858R點(diǎn)突變?cè)趦?nèi)的常見(jiàn)EGFR突變，主要包括LUX-Lung 7 (阿法替尼vs吉非替尼),FLAURA (奧希替尼vs厄洛替尼以及吉非替尼)和ARCHER-1050 (達(dá)克替尼vs吉非替尼)。另外，LUX-Lung 3和LUX-Lung 6這兩個(gè)試驗(yàn)還比較了阿法替尼和化療在所有EGFR突變位點(diǎn)中的作用。目前EGFR TKI相關(guān)的研究主要集中在常見(jiàn)突變位點(diǎn)上，關(guān)于罕見(jiàn)突變位點(diǎn)的前瞻性臨床數(shù)據(jù)較少，同時(shí)相應(yīng)的檢測(cè)技術(shù)也并不成熟，因此對(duì)于合并罕見(jiàn)突變位點(diǎn)患者的治療仍具有一定難度。

酪氨酸激酶受體的結(jié)構(gòu)域由EGFR18到24外顯子編碼，突變位點(diǎn)通常位于18到21外顯子之間，這也是對(duì)EGFR TKIs耐藥性和敏感性起到關(guān)鍵作用的區(qū)域，所以突變位點(diǎn)的檢測(cè)一般集中在該區(qū)域。隨著下一代測(cè)序和多重聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)的發(fā)展，使得臨床上對(duì)于罕見(jiàn)突變位點(diǎn)的檢出率有所提升，此外血漿檢測(cè)方法的普及提高了那些不符合或拒絕組織活檢患者的EGFR突變位點(diǎn)的檢出率。目前癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)的體細(xì)胞突變目錄中納入了600多個(gè)EGFR突變類型，關(guān)于它們對(duì)致癌途徑的生物學(xué)影響以及對(duì)EGFR TKIs的敏感性或耐藥性方面，許多都是未知的。顯而易見(jiàn)的是，許多腫瘤具有只在一部分腫瘤細(xì)胞中出現(xiàn)的低變異等位基因頻率的“亞克隆性”EGFR突變，這些亞克隆突變可能是獨(dú)立發(fā)生的，也可能與EGFR常見(jiàn)或罕見(jiàn)的單一突變(稱為“復(fù)雜”或“復(fù)合”突變)共存。由于不同突變對(duì)EGFR蛋白的三級(jí)結(jié)構(gòu)影響不同，因此它們對(duì)EGFR TKIs的敏感性也不相同。眾所周知，20外顯子插入突變通常對(duì)經(jīng)典的EGFR TKIs不敏感，此外，鑒于不同EGFR TKIs之間結(jié)構(gòu)和生化的差異，可以推測(cè)出它們對(duì)單個(gè)突變的作用將是不同的。

本文羅列了目前EGFR罕見(jiàn)突變對(duì)不同EGFR TKIs敏感性的數(shù)據(jù)，其中重點(diǎn)研究酪氨酸激酶受體結(jié)構(gòu)域中的主要罕見(jiàn)突變，如G719X、S768I和L861Q，復(fù)合突變和更為罕見(jiàn)的突變。雖然20外顯子插入是EGFR罕見(jiàn)突變中最常見(jiàn)的一類，并且具有高度異質(zhì)性，但它們?cè)诤艽蟪潭壬蠈?duì)EGFR TKIs不敏感(盡管某些特定的突變似乎對(duì)EGFR TKIs敏感，特別是對(duì)第二代和第三代TKIs在圖1A和B中總結(jié)）。關(guān)于NSCLC EGFR20外顯子插入突變的治療已在其他地方進(jìn)行了詳細(xì)的回顧，本文將不再討論。

【主要罕見(jiàn)突變：外顯子18 G719X、20 S768I和21L861Q突變】

除了20外顯子插入，最常見(jiàn)的EGFR罕見(jiàn)突變包括G719X(G719S、G719A、G719C和G719D替換)、S768I以及L861Q，它們分別位于外顯子18、20和21。這些突變分別約占所有NSCLC EGFR突變的3%、1%和1%。主要的罕見(jiàn)突變特別是G719X，經(jīng)常與其他EGFR突變共存。臨床前試驗(yàn)顯示，主要的罕見(jiàn)突變對(duì)第二代和第三代EGFR TKIs比第一代EGFR TKIs更敏感。

總體而言，有關(guān)主要罕見(jiàn)突變敏感性的臨床前研究結(jié)果與現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)是一致的，由于帶有EGFR罕見(jiàn)突變的患者通常不納入隨機(jī)試驗(yàn)，因此可獲得的前瞻性數(shù)據(jù)非常少。LUX-Lung3和6的綜合分析，以及LUX-Lung2的2期試驗(yàn)，納入了75名接受阿法替尼治療的罕見(jiàn)突變患者（表1），在這些患者中，分別有18名、16名和8名患者的腫瘤存在G719X、L861Q和S768I突變，緩解率分別為78%、56%和100%，中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)分別為13.8、8.2和14.7個(gè)月。基于上述研究結(jié)果，美國(guó)食品和藥物管理局和歐洲醫(yī)學(xué)會(huì)已經(jīng)批準(zhǔn)阿法替尼用于具有任何EGFR位點(diǎn)突變(除Del19和L858R突變之外)的NSCLC患者。

雖然III期FlAURA試驗(yàn)排除了存在罕見(jiàn)突變的患者，但韓國(guó)最近的一項(xiàng)2期研究(KCSG-LU15-09)表明，具有主要罕見(jiàn)突變的腫瘤患者一般對(duì)奧希替尼敏感（表1），G719X（n=19）、L861Q（n=9）和S768I（n=8）突變的緩解率分別為53%、78%和38%，中位PFS分別為8.2個(gè)月、15.2個(gè)月和12.3個(gè)月。III期NEJ-002試驗(yàn)(吉非替尼vs化療)的亞組分析表明，與阿法替尼和奧希替尼相比，G719X、S768I和L861Q突變對(duì)吉非替尼的敏感性較低，緩解率僅為20%，吉非替尼聯(lián)合鉑雙聯(lián)化療與單獨(dú)使用吉非替尼相比，可改善PFS和OS，卻增加了毒性，因此化療聯(lián)合EGFR TKI對(duì)EGFR罕見(jiàn)突變可能有效，但還需要更深入的研究。目前還沒(méi)有關(guān)于罕見(jiàn)突變對(duì)達(dá)克替尼或厄洛替尼敏感性的前瞻性數(shù)據(jù)。

來(lái)自“真實(shí)世界”的研究數(shù)據(jù)證實(shí)了第二代和第三代EGFR TKIs對(duì)主要罕見(jiàn)突變的作用。最近的一個(gè)包括來(lái)自擴(kuò)大準(zhǔn)入計(jì)劃、IIIb期試驗(yàn)、非干預(yù)性試驗(yàn)和使用阿法替尼治療罕見(jiàn)突變患者的病例系列研究的綜合數(shù)據(jù)庫(kù)，其中在接受阿法替尼一線治療的315名患者中，分別有62名、55名和10名患者存在G719X、L861Q和S768I突變，緩解率分別為63%、60%和63%，中位治療失敗時(shí)間分別為14.7個(gè)月、10.0個(gè)月和15.6個(gè)月。

一些真實(shí)世界的研究已經(jīng)評(píng)估了第一代EGFR TKIs對(duì)主要罕見(jiàn)突變的不同作用（表1），但當(dāng)主要罕見(jiàn)突變與常見(jiàn)的EGFR突變同時(shí)出現(xiàn)時(shí)，其緩解率似乎與只針對(duì)常見(jiàn)突變觀察到的相似，此外，G719X與L861Q的復(fù)合突變對(duì)第一代EGFRTKIs具有中度敏感性。一些真實(shí)世界的研究是基于相當(dāng)大的患者隊(duì)列，例如在中國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)多中心回顧性研究中，評(píng)估了接受厄洛替尼/吉非替尼治療的G719X(n=78)、L861Q(n=57)或S768I(n=7)突變患者的結(jié)果，緩解率分別為37%、40%和33%，總體中位PFS為6.5個(gè)月。在另一項(xiàng)規(guī)模較小的臺(tái)灣研究中，攜帶G719X(n=15)和L861Q(n=15)患者的緩解率分別為53%和60%。其他在中國(guó)進(jìn)行的真實(shí)世界的研究?jī)?nèi)容大體上是一致的，對(duì)于存在主要EGFR罕見(jiàn)突變的患者，第一代EGFR TKI的緩解率為(21%-47%)，PFS(中位數(shù)6.0-8.9月)。一些真實(shí)世界的研究嘗試比較不同EGFR TKIs對(duì)存在罕見(jiàn)突變患者的作用，例如中國(guó)的一項(xiàng)單中心回顧性分析比較了厄洛替尼/吉非替尼(n=14)和阿法替尼(n=10)對(duì)存在G719X/L861Q/S768I突變患者的療效，雖然患者例數(shù)較少，但應(yīng)用厄洛替尼/吉非替尼患者的PFS(2.6個(gè)月)低于阿法替尼（18.3個(gè)月；p=0.12），緩解率分別為57%和70%。

最近的一項(xiàng)回顧性研究評(píng)估了51名應(yīng)用奧希替尼的罕見(jiàn)突變患者，其中20人從未接受過(guò)任何系統(tǒng)性治療，在這項(xiàng)分析中，G719X（n=4）和L861Q（n=10）患者的中位治療時(shí)間分別為5.8個(gè)月和19.3個(gè)月。個(gè)案研究表明，在真實(shí)世界中，奧希替尼對(duì)主要EGFR罕見(jiàn)突變的患者有效，例如最近的一項(xiàng)研究表示奧希替尼對(duì)一名存在S768I突變的軟腦膜轉(zhuǎn)移患者有效。

根據(jù)現(xiàn)有的臨床前和臨床數(shù)據(jù)，由于阿法替尼和奧希替尼的體外效能比第一代TKI更高，而且作用較一致，因此我們建議將阿法替尼或奧希替尼作為未接受過(guò)治療且存在主要罕見(jiàn)突變患者的一線治療。然而在缺乏對(duì)于罕見(jiàn)突變患者的頭對(duì)頭比較數(shù)據(jù)的情況下，治療選擇最終將基于醫(yī)生的偏好，且可能受到外部因素的影響，如可獲得性、耐受性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)活動(dòng)、伴隨EGFR突變的存在，以及獲得性耐藥后二線治療選擇的潛在可用性，其中潛在的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)是一個(gè)需要考慮的重要因素。最近的一項(xiàng)規(guī)模較小的研究表明，在發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC患者中，EGFR罕見(jiàn)突變相對(duì)常見(jiàn)(54%)，盡管奧希替尼和阿法替尼對(duì)EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC患者的腦轉(zhuǎn)移均有效，并可降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，但關(guān)于它們對(duì)存在罕見(jiàn)突變的腦轉(zhuǎn)移瘤的作用，可獲得的數(shù)據(jù)有限，只有一項(xiàng)小型患者病例系列分析報(bào)告表示這兩種藥物在這種情況下都有效，但仍需要更多的數(shù)據(jù)去印證。

其中需要考慮的重要因素是耐受性和患者可能發(fā)生的不良事件(AEs)，這取決于他們的整體健康狀況。一般來(lái)說(shuō)，與第一代或第三代TKIs相比，阿法替尼似乎與某些發(fā)生率更高的不良反應(yīng)有關(guān)，特別是腹瀉和皮疹/痤瘡。目前仍缺乏阿法替尼和奧希替尼療效對(duì)比的頭對(duì)頭的臨床研究，但奧希替尼的毒性相對(duì)較低，這可能與奧希替尼對(duì)野生型EGFR基因抑制活性較低有關(guān)，這對(duì)關(guān)于阿法替尼耐受劑量方案的調(diào)整有所幫助。然而值得注意的是，在LUX-Lung7和FlAURA中，由于治療相關(guān)不良反應(yīng)而中止的情況相似(分別為6%和10%)，這表明減小劑量和對(duì)癥支持治療可以有效減輕接受阿法替尼治療的患者所發(fā)生的不良反應(yīng)。然而，在個(gè)別存在罕見(jiàn)突變患者的治療選擇時(shí)，先前對(duì)耐受性的了解是極為重要的，特別是現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)表明，多種EGFR TKI可能對(duì)一種特定突變類型而言均有效。

【其他EGFR罕見(jiàn)突變】

雖然數(shù)據(jù)有限，但總的來(lái)說(shuō)，在臨床前研究中，“其他”罕見(jiàn)突變(即未歸類為20外顯子插入或de novo T790M的突變)對(duì)阿法替尼和奧希替尼的敏感性似乎比第一代EGFR TKI更高，但不同突變的相對(duì)敏感度差別很大，隨后將詳細(xì)介紹其他罕見(jiàn)突變的現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)。

18外顯子(G719X除外)

除G719X外，在NSCLC患者中發(fā)現(xiàn)的其他18外顯子罕見(jiàn)突變包括E709X(~0.3%)和18外顯子缺失(Del18)(~0.3%)。E709X通常作為復(fù)合突變的一部分出現(xiàn)，在臨床前研究中，它對(duì)阿法替尼的敏感性比其他TKI更高，有關(guān)E709X對(duì)EGFR TKIs的敏感性的臨床數(shù)據(jù)很少。在兩項(xiàng)回顧性分析中，第一代TKI對(duì)E709X突變患者(主要作為復(fù)雜突變的一部分；n=8和n=18)有效(緩解率分別為53%和50%；中位PFS=6.2%)。在阿法替尼罕見(jiàn)突變數(shù)據(jù)庫(kù)中發(fā)現(xiàn)其對(duì)8名E709X患者(其中5名接受了預(yù)處理)中的3名患者有效。目前該位點(diǎn)沒(méi)有關(guān)于奧希替尼的數(shù)據(jù)。

在阿法替尼罕見(jiàn)突變數(shù)據(jù)庫(kù)中發(fā)現(xiàn)了兩名攜帶Del18突變的患者，阿法替尼對(duì)這兩名患者均有效，相比之下，接受第一代EGFR TKIs治療的4名患者中，只有1名有效。作為KCSG-LU15-09的2期試驗(yàn)的一部分，一名攜帶Del18的患者接受了奧希替尼的治療，但并沒(méi)有效果。

19外顯子

19外顯子罕見(jiàn)突變包括罕見(jiàn)的替代突變，如L747P/S、插入缺失以及包括L747_A750>P和諸如I744_K745KIPVAI的插入，這些罕見(jiàn)突變似乎對(duì)EGFR TKI的敏感性不同，這也進(jìn)一步突顯了精準(zhǔn)基因檢測(cè)以及對(duì)19外顯子突變進(jìn)行細(xì)分的重要性。現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)表明，L747P/S突變對(duì)第一代EGFR TKIs具有耐藥性，但可能對(duì)阿法替尼敏感，在一項(xiàng)包含5名患者的研究中，阿法替尼對(duì)其中4名患者有效。此外在KCSG-LU15-09試驗(yàn)中，有一名患者存在L747S突變，且?jiàn)W希替尼治療有效。

   雖然插入缺失被歸類為Del19突變，但它們對(duì)EGFR TKI的敏感性不同，例如與常見(jiàn)的Del19突變相比，L747_A750>P突變應(yīng)用厄洛替尼的預(yù)后較差。最近的一項(xiàng)研究表明,阿法替尼對(duì)外顯子19 插入缺失突變(n=4,不包含L747_A750> P)有效，但PFS與經(jīng)典的Del19突變相比要短。

20外顯子（不包含S768I和T790M）

除了S768I，還有許多其他的外顯子罕見(jiàn)突變，包括L774X、R776X、V786M 和 Q787Q。與第一代TKI相比，此類罕見(jiàn)突變對(duì)阿法替尼和奧希替尼的臨床前數(shù)據(jù)顯示敏感性更高，但這一部分的臨床數(shù)據(jù)較少。

21外顯子（不包含L861Q）

總的來(lái)說(shuō)，在臨床前研究中，極其罕見(jiàn)的21外顯子突變似乎對(duì)阿法替尼和奧希替尼比第一代TKIs更敏感，但這一方面臨床數(shù)據(jù)很少，不過(guò)報(bào)告了阿法替尼對(duì)攜帶L858M、21外顯子缺失、H870R 和L861P的患者有效。最近一篇關(guān)于對(duì)吉非替尼耐藥患者的研究，該患者具有復(fù)合突變，包括 R670W（17外顯子）、H833V和H835L，隨后應(yīng)用的阿法替尼對(duì)該患者有效（PFS > 7 個(gè)月），但對(duì)奧希替尼產(chǎn)生獲得性耐藥。據(jù)我們所知，尚無(wú)評(píng)估奧希替尼作為罕見(jiàn)21外顯子突變的一線治療臨床數(shù)據(jù)，然而臨床前數(shù)據(jù)表明此類突變對(duì)奧希替尼具有較高的敏感性。

【復(fù)合突變】

隨著敏感度檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，復(fù)合突變的發(fā)生率似乎比以前認(rèn)為的要高得多，最近的數(shù)據(jù)表明，高達(dá)25%的EGFR突變陽(yáng)性的NSCLC患者存在復(fù)合突變，這些通常包括克隆驅(qū)動(dòng)突變和亞克隆突變。這種突變可能在治療期間增加，且在某些情況下可能對(duì)第一代TKIs產(chǎn)生獲得性耐藥。

復(fù)合突變對(duì)EGFR TKIs的敏感性或耐藥性在很大程度上受伴隨突變的影響，如果已知這兩種突變都對(duì)特定的 EGFR TKI 敏感，則敏感性通常與對(duì)單個(gè)罕見(jiàn)突變的敏感性相當(dāng)，相反，敏感和拮抗突變的共存會(huì)降低對(duì)藥物的敏感性。在體外，與只存在L858R突變相比，Q787R + L858R和H870R + L858R 雙突變對(duì)吉非替尼的敏感性減低。臨床前研究表明，與第一代或第三代TKIs相比，第二代EGFR TKIs在復(fù)合突變中更有效。迄今為止對(duì)EGFR復(fù)合突變（兩種罕見(jiàn)突變）進(jìn)行的最全面的臨床前分析，評(píng)估了基于細(xì)胞試驗(yàn)的69例不同組合對(duì)不同 EGFR TKIs（厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和奧希替尼）的相對(duì)敏感性。這些突變中，其中37例對(duì)厄洛替尼/吉非替尼敏感，對(duì)于其他突變，作者建議18例應(yīng)用阿法替尼，4例應(yīng)用奧希替尼，6例應(yīng)用阿法替尼/奧希替尼，3例應(yīng)用新藥研發(fā)。阿法替尼主要被推薦用于涉及 E709X、S768I 或 G719X的復(fù)雜突變，奧希替尼通常被推薦用于在耐藥環(huán)境中涉及T790M的復(fù)雜突變。在這69例復(fù)合突變中，62例對(duì)阿法替尼高度敏感（涉及T790M的復(fù)合突變不敏感），45例對(duì)奧希替尼高度敏感。

對(duì)于復(fù)合突變的治療應(yīng)基于已知突變位點(diǎn)的敏感性/耐藥性，特別是伴隨突變。然而，由于復(fù)合突變具有高度異質(zhì)性，且通常涉及極其罕見(jiàn)的突變，因此缺乏可參考的臨床數(shù)據(jù)。在阿法替尼罕見(jiàn)突變數(shù)據(jù)庫(kù)中，40例接受一線阿法替尼治療的患者為復(fù)合突變（兩個(gè)或多個(gè)罕見(jiàn)突變；兩名患者也有一個(gè)共同突變）28，在這些患者中，26名至少存在一個(gè)主要的罕見(jiàn)突變，在可評(píng)估的患者中，緩解率為77%，中位有效持續(xù)時(shí)間為16.6個(gè)月；而在那些包含主要罕見(jiàn)突變位點(diǎn)的復(fù)合突變患者中，緩解率為78%，中位有效持續(xù)時(shí)間為17.1個(gè)月。關(guān)于奧希替尼的數(shù)據(jù)較少，在KCSG-LU15-09 的II期試驗(yàn)中，四例患者存在復(fù)合突變（兩名為G719X +L861Q，兩名為S768I + G719X），奧希替尼對(duì)其中三例有效。一些真實(shí)世界的研究表明，具有復(fù)合突變的患者可能對(duì)第一代EGFR TKIs敏感。在一個(gè)由46例復(fù)合突變患者組成的異質(zhì)性隊(duì)列中，分別接受吉非替尼 (n = 25)、厄洛替尼 (n= 10) 或阿法替尼 (n =11) 治療，中位PFS為12.3個(gè)月，中位OS為31.0個(gè)月。然而如果復(fù)合突變包含共同突變（中位PFS= 12.9個(gè)月；中位OS =35.1個(gè)月），其結(jié)果比不包含共同突變的情況（中位PFS = 7.9個(gè)月；中位OS = 15.0個(gè)月）要好。在另一項(xiàng)規(guī)模較小的研究中，7例接受厄洛替尼治療的患者緩解率為86%。同樣，在一項(xiàng)針對(duì)11例患者的韓國(guó)隊(duì)列研究中，其中例患者具有兩種罕見(jiàn)位點(diǎn)的復(fù)合突變（8例具有主要的罕見(jiàn)突變：G719X +其他 [n =6]；S768I+其他 [n = 2])，緩解率為82%，中位PFS為5.1個(gè)月。然而，其他研究表明，除了Del19和L858R，罕見(jiàn)突變的存在會(huì)降低對(duì)第一代EGFR TKIs的敏感度。在一項(xiàng)回顧性分析中，吉非替尼對(duì)復(fù)合突變患者（n = 11）的緩解率僅為18%。在另一項(xiàng)研究中，復(fù)合突變患者（n = 20）的緩解率和中位PFS分別為60%和5.3個(gè)月，而只存在Del19或L858R患者的緩解率和中位PFS分別為74%和8.5個(gè)月?？傮w而言，有證據(jù)表明，盡管在某些情況下第一代TKIs是一種有效的治療選擇，但對(duì)于存在復(fù)合突變的患者，應(yīng)考慮使用阿法替尼或奧希替尼。鑒于復(fù)合突變的廣泛異質(zhì)性和臨床數(shù)據(jù)的普遍缺乏，臨床醫(yī)生應(yīng)先查閱可參考的數(shù)據(jù)庫(kù)并針對(duì)不同突變位點(diǎn)敏感性的差異，再對(duì)患者制定個(gè)體化的治療方案。

【結(jié)論和建議】

精確識(shí)別EGFR突變類型和等位基因變異頻率對(duì)于臨床決策至關(guān)重要，同時(shí)需要認(rèn)識(shí)到EGFR突變的異質(zhì)性和復(fù)雜性，并對(duì)罕見(jiàn)和復(fù)合突變采用更靈敏、更全面的檢測(cè)方法。然而，鑒于EGFR罕見(jiàn)突變具有高度異質(zhì)性且發(fā)生率通常較低，目前尚無(wú)前瞻性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)比較不同EGFR TKIs 或化療的療效，因此尚未確定最佳的一線治療方案。盡管如此，我們建議基于目前僅有的數(shù)據(jù)，將阿法替尼或奧希替尼作為主要EGFR罕見(jiàn)突變可能的一線治療選擇。事實(shí)上，根據(jù)對(duì)LUX-Lung 2、3 和6 中36名患者的亞組分析，阿法替尼已被批準(zhǔn)用于治療具有非耐藥性罕見(jiàn)突變的NSCLC患者。但由于這些突變發(fā)生率較低，目前的證據(jù)水平還不夠。因此對(duì)于極其罕見(jiàn)的突變，在治療的選擇上很大程度仍然是主觀的，目前臨床醫(yī)生可通過(guò)可用的體外、計(jì)算機(jī)、臨床前和臨床證據(jù)以及耐受性數(shù)據(jù)來(lái)制定治療方案。

奧希替尼是目前唯一獲批的涉及T790M復(fù)合突變的TKI。關(guān)于存在20外顯子插入突變的患者可參加臨床試驗(yàn)，從而進(jìn)一步地探索這一部分人群的治療方案。迄今為止有限的臨床數(shù)據(jù)表明，存在E709X、L747P/S、Del18罕見(jiàn)突變和某些19外顯子插入缺失突變可能對(duì)阿法替尼或奧希替尼敏感，但這一部分的前瞻性臨床數(shù)據(jù)有限，其中阿法替尼罕見(jiàn)突變數(shù)據(jù)庫(kù)(www.uncommonegfr mutations.com)、MyCancerGenome(www.mycancergenome.org)和OncoKB (www.oncokb.org) 或許能提供阿法替尼或奧希替尼在療效方面的數(shù)據(jù)。

【文獻(xiàn)來(lái)源】

Recent Advances on the Roleof EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors in the Management of NSCLC With Uncommon,Non Exon 20 Insertions, EGFR Mutations.J Thorac Oncol. 2021 May; 16(5): 764-773.  doi: 10.1016/ j.jtho. 2020.12.002.

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（責(zé)任編輯：包永興）