【原】PTEN腫瘤抑制基因與軟組織肉瘤

昵稱54160240 2021-11-26

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軟組織肉瘤(Soft Tissue Sarcoma，STSs)是一種罕見的間充質(zhì)組織起源實(shí)體腫瘤，有50多種不同的組織學(xué)亞型和明顯的臨床和病理特征。總的來說，這些腫瘤約占所有成人惡性腫瘤的1%和兒童惡性腫瘤的15%。治療方案是根據(jù)組織學(xué)(亞型、分級)、定位、可切除性和是否存在轉(zhuǎn)移而確定的。

局部晚期和轉(zhuǎn)移性STS的系統(tǒng)治療是基于使用蒽環(huán)類藥物(如阿霉素)的標(biāo)準(zhǔn)化療。目前認(rèn)為蒽環(huán)類藥物加異環(huán)磷酰胺是STS的一線化療方案，可有效改善總生存狀態(tài)。最近的一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)使用了一種組織學(xué)驅(qū)動的新輔助化療方案，結(jié)論是有必要進(jìn)一步研究分析高度特異性的STS組。根據(jù)分子/細(xì)胞遺傳學(xué)的評估，這些腫瘤可分為兩大類:具有特異性和獨(dú)特遺傳改變的肉瘤和表現(xiàn)多種和非特異性復(fù)雜核型異常的肉瘤。

第一組腫瘤可以進(jìn)一步細(xì)分為三個(gè)亞組:(1)基因易位肉瘤，占15-20%，攜帶頻發(fā)易位，如黏液樣脂肪肉瘤(MLPS)中的FUS-CHOP和滑膜肉瘤(SS)中的SS18-SSX;(2)特異性基因突變的肉瘤，如胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)中c-KIT或血小板衍生生長因子受體(PDGFR)突變;(3)擴(kuò)增明顯的肉瘤，如高分化脂肪肉瘤(WDLPS)中的12q14-15擴(kuò)增子。去分化脂肪肉瘤(DDLPS)是一種高級別肉瘤，具有復(fù)雜的基因組改變，但具有相同的WDLPS擴(kuò)增子。第二組肉瘤占所有腫瘤的50-60%，具有高度復(fù)雜的特征，表現(xiàn)為多個(gè)基因丟失和多個(gè)染色體或染色體區(qū)域的獲得和擴(kuò)增。這些腫瘤主要以平滑肌肉瘤(LMS)、黏液纖維肉瘤(MFS)、惡性周圍神經(jīng)鞘瘤(MPNST)和未分類多形性肉瘤(UPS)為代表。

對某些STSs中驅(qū)動腫瘤發(fā)生的機(jī)制的深入理解，除了豐富診斷分類，已經(jīng)使識別潛在的靶點(diǎn)成為改進(jìn)治療方法的可能。

一些肉瘤攜帶已知的腫瘤抑制基因異常，如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(RB)、p53、磷酸酶和緊張素同源基因(PTEN)，以及生長因子信號通路的其他成員。在特定類型的肉瘤中，似乎被激活的最常見的生長因子通路包括胰島素樣生長因子1 (IGF1)受體、PDGFR、c-KIT受體和c- met受體。生長因子受體的激活突變導(dǎo)致磷脂酰肌醇3'激酶(PI3K)/Akt/哺乳動物雷帕霉素(mTOR)通路靶點(diǎn)的激活。

由于這一途徑在廣泛的關(guān)鍵細(xì)胞過程中扮演著重要的角色，它參與了腫瘤的起始和進(jìn)展，并經(jīng)常通過增加表達(dá)和/或受體酪氨酸激酶的激活，途徑成分的突變，或者負(fù)途徑調(diào)節(jié)因子的喪失。因此，PTEN的作用至關(guān)重要，PTEN的功能喪失導(dǎo)致PIP3水平升高，并上調(diào)PI3K-Akt通路，從而刺激細(xì)胞生長和生存。

第一個(gè)證實(shí)10q缺失/突變和隨之發(fā)生的PTEN下調(diào)的研究是在腦癌、膀胱癌和前列腺癌中進(jìn)行的，隨后，在更多的癌癥亞型中發(fā)現(xiàn)了該基因的部分或完全缺失。雖然已知PTEN功能喪失在大多數(shù)人類腫瘤亞型中發(fā)生率顯著，但PTEN失活突變僅在部分PTEN缺失腫瘤中發(fā)生。

PTEN功能的喪失可能由幾種非基因組機(jī)制導(dǎo)致，如表觀遺傳和轉(zhuǎn)錄沉默、翻譯后修飾(磷酸化、乙?；?、氧化和泛素化)，或與抑制其功能的蛋白質(zhì)相互作用。雖然有大量關(guān)于PTEN及其在上皮和血液腫瘤中的作用的研究，但在肉瘤領(lǐng)域的研究并不廣泛。最近的一項(xiàng)綜述概述了蛋白質(zhì)表達(dá)、擴(kuò)增/易位、對2539個(gè)骨和STSs進(jìn)行DNA測序，得出結(jié)論：PTEN表達(dá)缺失在38.6%的腫瘤中存在，最常見的是平滑肌肉瘤(LMS)、上皮樣肉瘤、肺泡橫紋肌肉瘤、骨肉瘤和脊索瘤。PTEN基因的突變和缺失發(fā)生在STSs的2%-10%，PI3K激酶通路的總突變/缺失率為20%。

PTEN是一種著名的腫瘤抑制因子，位于染色體10q23上，由9個(gè)外顯子組成，編碼403個(gè)氨基酸蛋白，具有磷酸酶依賴和磷酸酶獨(dú)立的功能。這是一個(gè)繼P53基因后另一個(gè)較為廣泛地與腫瘤發(fā)生關(guān)系密切的基因，自發(fā)現(xiàn)以來一直是國內(nèi)外臨床研究的一大熱點(diǎn)。

通過主要催化磷脂酰肌醇3,4,5三磷酸(PIP3)脫磷酸化，在PI3K/PTEN/Akt/mTOR通路中發(fā)揮重要作用，而PIP3是3磷酸肌醇依賴性激酶(PDK)和Akt的強(qiáng)激活劑。受體酪氨酸激酶激活PI3K引起mTOR復(fù)合體1和2 (mTORC1和mTORC2)的激活，促進(jìn)細(xì)胞生長、增殖、活力和存活。盡管PTEN的突變率相對較低，但其下游的幾個(gè)因子的活性有所增加，多項(xiàng)研究表明Akt可能在幾個(gè)STSs中激活。例如，在LMS、DDLPS和UPS中觀察到Akt表達(dá)增加。此外，在大量STSs中，免疫組織化學(xué)(IHC)顯示磷酸化Akt (pAKT)表達(dá)對無病和總生存期有一定的預(yù)后意義。

在理解肉瘤發(fā)生的復(fù)雜機(jī)制和開發(fā)新的治療策略的斗爭中，PTEN的作用及其與不同亞型STSs中其他改變通路的相互作用可能是至關(guān)重要的。

PTEN 基因主要通過細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期阻滯、細(xì)胞遷移等環(huán)節(jié)發(fā)揮抑癌功能從而調(diào)控磷脂酰肌醇 3 激酶（PI3K）/蛋白激酶 B（AKT）和絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）信號通路的平衡。

PTEN在腫瘤抑制中的主要作用途徑

PI3K途徑 PTEN作為磷酸脂磷酸酶能抑制PI3K/AKT通路，一方面激活capase-3和capase-9促凋亡，另一方面激活BAD,Bcl-2家族抵抗凋亡；還阻止從線粒體釋放細(xì)胞色素C以及促使轉(zhuǎn)錄因子失活。PTEN/PI3K能調(diào)節(jié)PIP3濃度，維持AKT活性平衡。
MAPK途徑 PTEN能抑制MAPK途徑上游中的ERK、RAS的活化以及接頭蛋白的磷酸化，對細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶/絲裂原激活的蛋白激酶信號途徑進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié)，從而抑制有絲分裂信號向胞核傳導(dǎo)，從而阻止細(xì)胞生長及促進(jìn)凋亡。
FAK途徑 PTEN可能通過抑制FAK/p130cas通路、Shc/MAPK通路、PI3K/AKT通路、介導(dǎo)GPCR信號通路以及在腫瘤細(xì)胞發(fā)生上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）過程中發(fā)揮抵抗腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移重要的作用，從而影響細(xì)胞的遷移、粘連、侵蝕和血管形成能力的各個(gè)方面。
細(xì)胞周期蛋白途徑 細(xì)胞周期地進(jìn)程在各個(gè)階段受一系列細(xì)胞因子的調(diào)控，其中最重要的是從G1期進(jìn)入S期，此過程的失調(diào)是所有癌細(xì)胞的共同特征。PTEN發(fā)揮生長抑制作用主要表現(xiàn)為促使細(xì)胞停滯在G1期或直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡這兩種形式。一方面，PTEN抑制PI3K/AKT途徑能特異性誘導(dǎo)p21、p27、p57三個(gè)CDK抑制蛋白。另一方面，內(nèi)源性PTEN蛋白核漿定位于胞核的蛋白表達(dá)與細(xì)胞周期阻滯有關(guān)。

PTEN保護(hù)p53免受生存信號的影響，使p53成為基因組的守護(hù)者。通過保護(hù)p53的能力，PTEN可以使腫瘤細(xì)胞對依賴p53活性的化療敏感。p53誘導(dǎo)PTEN基因表達(dá)，這表明PTEN保護(hù)p53，表明一個(gè)正反饋循環(huán)可能會放大細(xì)胞對應(yīng)激、損傷和癌癥的反應(yīng)。

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