肝癌晚期入院七天即可出院？絕望的縫隙里照進(jìn)了光！

826271992 2021-11-13

展開全文

日前，國內(nèi)首例特許準(zhǔn)入釔90樹脂微球臨床治療手術(shù)成功實(shí)施發(fā)布會(huì)在海南?？谂e行。損傷小、恢復(fù)快，優(yōu)化改良后的釔[90Y]樹脂微球走入中國，將為中晚期肝癌患者帶去新生希望。

34歲肝癌中晚期的城先生，既往有乙肝病史，經(jīng)縝密檢查被診斷為原發(fā)性肝癌（CNLC IIIa期）。由于腫瘤巨大，已超出肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)因預(yù)留肝體積不足40%，而失去了部分肝切除手術(shù)的機(jī)會(huì)。

迷茫絕望之際，以中國工程院院士、北京清華長庚醫(yī)院院長董家鴻為主的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)經(jīng)多學(xué)科專家多輪研討，一致認(rèn)定患者可進(jìn)行釔[90Y]樹脂微球介入放療手術(shù)。

那一刻，絕望的縫隙里照進(jìn)了光。

9月28日上午10：22，中國首例特許準(zhǔn)入釔[Y90]樹脂微球臨床治療肝癌手術(shù)在海南博鰲超級(jí)醫(yī)院進(jìn)行。接受手術(shù)的正是這位城先生。

手術(shù)不到一個(gè)小時(shí)便順利結(jié)束了，經(jīng)初步檢查，釔[Y90]在病灶沉積非常好。術(shù)后三天，患者各項(xiàng)指標(biāo)均達(dá)既定出院標(biāo)準(zhǔn)，生命體征平穩(wěn)，無任何不良反應(yīng)。從入院到出院只隔七天，煥然新生。

醫(yī)療團(tuán)隊(duì)討論手術(shù)方案

肝癌與介入治療、選擇性內(nèi)放射治療

國際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布數(shù)據(jù)顯示，全世界每年新增肝癌84.1萬人，其中2020 年中國新發(fā)肝癌病例高達(dá) 41 萬例，幾乎占到全球新發(fā)病例的一半，由于大多數(shù)患者都伴有基礎(chǔ)肝病，因此肝癌起病隱匿、進(jìn)展較快，80%的肝癌患者在初診時(shí)已達(dá)中晚期，失去外科手術(shù)根治機(jī)會(huì)。

根據(jù)《CSCO原發(fā)性肝癌診療指南》，介入治療作為控制腫瘤的局部非根治療法，在不能手術(shù)的中晚期肝癌患者中應(yīng)用最為廣泛。

介入治療，是采用不開刀暴露病灶的情況下，利用X線透視、CT定位、B型超聲儀等醫(yī)療影像設(shè)備做導(dǎo)向，將特制的導(dǎo)管經(jīng)人體的自然管道或手術(shù)后的引流管道抵達(dá)體內(nèi)病變區(qū)域，或注射化療藥物，“集中兵力”，打“殲滅戰(zhàn)”，或?qū)⒀茏钄啵ㄋㄈ瑪嗥溲?，“餓”死腫瘤。

正常肝組織血流主要由肝門靜脈供應(yīng)，而肝腫瘤血流90%~95%由肝動(dòng)脈供應(yīng)，肝癌介入治療即利用這個(gè)特點(diǎn)，經(jīng)股動(dòng)脈插管將抗癌藥物或栓塞劑注入肝動(dòng)脈進(jìn)行區(qū)域性局部化療而對(duì)正常肝組織基本無影響。

肝癌介入療法

肝癌使用外放射的療效不好，主要原因是非腫瘤肝臟耐受外放射的劑量低（30 Gy），但殺滅肝癌細(xì)胞的外放射劑量卻相對(duì)較高（>120 Gy）。這就會(huì)導(dǎo)致低放射劑量達(dá)不到治療肝癌良好效果，高放射劑量能殺滅腫瘤細(xì)胞但會(huì)引致放射性肝炎的發(fā)生。

內(nèi)放射治療是把帶輻射性的同位素高度集中于肝臟腫瘤內(nèi)，使腫瘤組織接受很高的放射劑量，而非腫瘤的肝臟和患者身體的其他器官只接受很低的放射劑量，這就很好地規(guī)避了外放射的不足，達(dá)到療效高、副作用少的治療功效。

釔[90Y]樹脂微球：損傷小恢復(fù)快，一根針解決癌細(xì)胞

經(jīng)肝動(dòng)脈注入釔[Y90]樹脂微球（即選擇性內(nèi)放射療法）可以說是完美融合介入治療和精準(zhǔn)內(nèi)放射治療的一個(gè)黃金組合。將帶有放射性物質(zhì)釔[90Y]的微球注射入肝動(dòng)脈，因肝臟腫瘤血管豐富，經(jīng)動(dòng)脈注射的微球優(yōu)先運(yùn)送至腫瘤區(qū)域，選擇性向腫瘤發(fā)出高能量、低滲透性的輻射，可形成對(duì)肝臟腫瘤的強(qiáng)大靶向殺滅效應(yīng)，同時(shí)保護(hù)正常的肝臟組織。

“通過醫(yī)生精準(zhǔn)輸注釔[90Y]樹脂微球，可實(shí)現(xiàn)對(duì)中晚期肝癌的有效控制，部分病例可望獲得降期治療效果，從而為肝切除或肝移植等治愈性手術(shù)創(chuàng)造機(jī)會(huì)。”釔[90Y]樹脂微球就像一枚可精準(zhǔn)襲擊腫瘤的“超級(jí)核彈”，其在我國肝癌治療史上具有里程碑意義。

血管中的釔[90Y]樹脂微球

釔[90Y]樹脂微球有什么優(yōu)勢(shì)？

釔[90Y]樹脂微球能夠直達(dá)病灶，精準(zhǔn)殺滅癌細(xì)胞。
損傷小，恢復(fù)快，不良反應(yīng)小，病人耐受性好。
可以實(shí)現(xiàn)對(duì)中晚期肝癌患者的降期治療，甚至有潛在的根治希望。通過釔[90Y]樹脂微球，晚期肝癌有可能變?yōu)橹衅冢衅谟锌赡茏優(yōu)樵缙?。這最大的意義在于為患者爭取了治療的時(shí)間，再配合其他療法，有潛在的治愈肝癌的希望。
價(jià)格不會(huì)太離譜。相對(duì)于一針120萬的天價(jià)抗癌藥，預(yù)計(jì)費(fèi)用10萬元左右的釔[90Y]樹脂微球顯得更加親民。

釔是1787年Carl Arrhenius在瑞典伊特比附近的礦井里發(fā)現(xiàn)的未知金屬，后來將其命名為yttrium（Y）。釔89是釔唯一穩(wěn)定的自然核素，釔90為其放射性同位素，發(fā)射高能量純?chǔ)律渚€，輻射范圍小，在組織中的平均穿透距離為2.5mm，半衰期只有2.67天，兩周時(shí)間即釋放96%，衰變成穩(wěn)定無毒的鋯90。這些優(yōu)良的物理特性為后續(xù)內(nèi)放射治療開發(fā)提供了充分的理論依據(jù)。

金屬釔

上個(gè)世紀(jì)60年代以來，多項(xiàng)關(guān)于肝臟釔90放射栓塞的研究報(bào)道陸續(xù)發(fā)表。最開始是Grady等人的早期動(dòng)物研究證明了釔90治療腫瘤的可行性，并推動(dòng)了該療法在人體的應(yīng)用。之后Simon等人報(bào)道了多例腫瘤患者接受肝動(dòng)脈放射栓塞治療，并充分討論了該療法技術(shù)方面的關(guān)鍵問題，推動(dòng)包括肺分流、選擇性置管、劑量測(cè)定法、微球在腫瘤的優(yōu)先沉積、韌致輻射掃描評(píng)估放射分布、非靶器官的輸送、微球直徑大小設(shè)計(jì)等技術(shù)層面的微球設(shè)計(jì)改進(jìn)完善。釔[90Y]微球也因此經(jīng)歷了從碳化微球到塑料微球、陶瓷微球，再到玻璃微球、樹脂微球的演變過程。

近年來，為了證實(shí)釔[90Y]樹脂微球在臨床上的效果，國內(nèi)外專家們已經(jīng)開展過多項(xiàng)釔[90Y]樹脂微球的臨床試驗(yàn)工作。比如，1998年，香港威爾士親王醫(yī)院Lau等人報(bào)道的一項(xiàng)71例接受釔[90Y]樹脂微球治療臨床研究數(shù)據(jù)顯示，89%的患者出現(xiàn)APF應(yīng)答（22% CR；67% PR），26.7%的患者腫瘤部分緩解。值得一提的是，4例HCC患者經(jīng)過治療后成功降期并接受了肝切除，表明釔[90Y]樹脂微球在降期轉(zhuǎn)化中具有重要價(jià)值。

此外，一項(xiàng)釔[90Y]樹脂微球與索拉非尼對(duì)照研究顯示，釔[90Y]樹脂微球相對(duì)索拉非尼有較好的臨床獲益，總體緩解率提升了7%~15%，且副作用更少，患者生活質(zhì)量提高。

釔[90Y]樹脂微球與索拉非尼對(duì)患者總緩解率對(duì)照

基于一系列早期研究成果，美國食品和藥品監(jiān)督管理局和歐盟于2002年先后批準(zhǔn)Y90樹脂微球用于治療不可切除的晚期肝部腫瘤。此后，釔[90Y]樹脂微球在全球近50個(gè)國家和地區(qū)獲批，包括我國香港和臺(tái)灣地區(qū)，累計(jì)治療超過12萬人次，其安全性和有效性已經(jīng)得到充分驗(yàn)證。

特許準(zhǔn)入：中國首例的背后，“先行先試”推動(dòng)技術(shù)加速上市

那么問題來了，釔[90Y]樹脂微球作為一個(gè)比較成熟的技術(shù)，在歐美等多個(gè)國家已應(yīng)用多年，為何遲遲沒有引進(jìn)中國呢？

這就要從我國核醫(yī)藥市場(chǎng)說起了。

有研究報(bào)告顯示，2017 年全球核藥銷售額達(dá) 45 億美元，其中美國占 38%，歐洲占 24%，我國僅占不到 8%；目前我國每萬人開展核醫(yī)學(xué)檢查數(shù)量僅為 19 人，僅為全球平均水平的 30% 左右，更遠(yuǎn)低于發(fā)達(dá)國家水平。與歐美發(fā)達(dá)國家相比，我國不論在醫(yī)用核素的種類還是批準(zhǔn)上市的品種上都仍有很大的差距。

全球核藥占比

針對(duì)當(dāng)前中國核藥技術(shù)在醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域的應(yīng)用前景，今年6月，國防科工局、醫(yī)保局、衛(wèi)健委、藥監(jiān)局等國家八部委聯(lián)合發(fā)布了《醫(yī)用同位素中長期發(fā)展規(guī)劃（2021—2035）》，充分肯定了核醫(yī)學(xué)在重大疾病早期診斷、微小病灶的精準(zhǔn)清除以及合理診療方面具有獨(dú)特的作用，這是我國首個(gè)針對(duì)核技術(shù)在醫(yī)療衛(wèi)生應(yīng)用領(lǐng)域發(fā)布的綱領(lǐng)性文件。

而此次釔[90Y]樹脂微球的落地，涉及了6個(gè)行業(yè)、8個(gè)學(xué)科，并有來自海內(nèi)外5支專家團(tuán)隊(duì)的深度參與。同時(shí)，海南博鰲樂城先行區(qū)管理局、海南省藥監(jiān)局、衛(wèi)健委、?？诤ｊP(guān)以患者為中心，積極地與各專家團(tuán)隊(duì)反復(fù)論證流程，借助樂城“先行先試”的政策紅利，最終實(shí)現(xiàn)了我國首個(gè)放射性微球藥械組合的資質(zhì)審批和特許準(zhǔn)入。

手術(shù)的成功也意味著，釔 [90Y] 樹脂微球的生產(chǎn)、運(yùn)輸和臨床使用的全流程已在國內(nèi)順利完成，產(chǎn)品未來的獲批上市也指日可待。據(jù)了解，釔 [90Y] 樹脂微球在國內(nèi)的注冊(cè)申報(bào)工作進(jìn)展順利，其新藥申請(qǐng)已經(jīng)于去年 11 月正式獲得藥監(jiān)局的受理，產(chǎn)品有望于今年年底或明年年初于中國獲批上市，惠及更多國內(nèi)肝癌患者。

三類患者適合做釔[90Y]樹脂微球

1、原發(fā)性肝癌，比如：

①不可手術(shù)原發(fā)性肝癌的一線治療，尤其是伴有門脈癌栓患者；

②多灶性肝癌TACE治療失敗或藥物治療無效者；

③腫瘤負(fù)荷較大，縮減腫瘤以適合手術(shù)切除；

2、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，比如：

①多線治療無效且手術(shù)不可切除的患者；

②一線治療失敗后潛在可切除的患者；

③右半結(jié)腸癌轉(zhuǎn)化性治療患者

3、其他適應(yīng)癥，包括：

①不可切除膽管癌的一線治療；

②聯(lián)合奧曲肽治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移；

③年老病患、身體虛弱的病人或者對(duì)化療不耐受的病人；

④對(duì)于疾病惡化且對(duì)于多種化療藥物治療無效的實(shí)體瘤肝轉(zhuǎn)移。

隨著國家陸續(xù)出臺(tái)的相關(guān)政策的助力，我國核藥物的市場(chǎng)空間有望加速兌現(xiàn)。釔[90Y]樹脂微球正在以火箭般的速度“奔赴”中國大陸，造福中國肝癌患者。

“釔”時(shí)代的開啟：聯(lián)合治療是希望也是方向

釔[90Y]樹脂微球不僅殺癌效果好，不良反應(yīng)小，還可以與手術(shù)切除、肝臟移植、射頻消融、化療、靶向、免疫等其他治療方式聯(lián)用，有助于整體大幅度提升患者遠(yuǎn)期療效，成為我國征服肝臟腫瘤的利器。

臨床試驗(yàn)表明，和化療聯(lián)用時(shí)，釔[90Y]樹脂微球縮小腫瘤的效果要比單獨(dú)化療時(shí)更好能改善患者生活質(zhì)量，延長預(yù)期生存期。

2018年，Valerie Chew等研究者發(fā)現(xiàn)，通過比較經(jīng)釔[90Y]樹脂微球治療和未經(jīng)釔[90Y]樹脂微球治療患者切除的腫瘤內(nèi)浸潤的淋巴細(xì)胞，前者的腫瘤內(nèi)效應(yīng)型免疫細(xì)胞增加，而后者腫瘤中免疫抑制細(xì)胞增加，表明釔[90Y]樹脂微球治療可促進(jìn)腫瘤微環(huán)境的免疫激活。然后通過RNA測(cè)序以及外周血單核細(xì)胞分析發(fā)現(xiàn)，釔[90Y]樹脂微球治療后腫瘤組織中與先天性和適應(yīng)性免疫激活有關(guān)的多種免疫基因上調(diào)，且CD8+和CD4+T細(xì)胞中腫瘤壞死因子-α增加，以及抗原提呈細(xì)胞百分比增加，進(jìn)一步驗(yàn)證系統(tǒng)免疫激活。這就充分證實(shí)了釔[90Y]樹脂微球治療可為后續(xù)進(jìn)行免疫治療創(chuàng)造有利條件。

釔[90Y]樹脂微球作用機(jī)制

一項(xiàng)釔[90Y]樹脂微球聯(lián)合納武利尤單抗治療亞洲晚期原發(fā)性肝癌的單中心、開放標(biāo)簽、非隨機(jī)、II期研究Poster 198結(jié)果顯示，客觀緩解率（ORR）為31%，疾病控制率（DCR）為58.3%，釔[90Y]樹脂微球放射區(qū)域內(nèi)的靶病灶有81%緩解，11例緩解者有8人在數(shù)據(jù)截止時(shí)仍未進(jìn)展；中位總生存期為15.1個(gè)月；6和12個(gè)月無進(jìn)展生存率分別為44.2%和26.1%。安全性方面，僅8%的患者發(fā)生3/4級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)，耐受性良好。

免疫治療ORR

此外，多項(xiàng)研究表明，免疫聯(lián)合抗血管藥物能提高療效，比如在IMbrave150研究中，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的試驗(yàn)結(jié)果令人矚目，顯著延長了肝癌患者的總生存期和無進(jìn)展生存期。因此，基于不同治療方式之間的協(xié)同作用，“放療+免疫+抗血管”或?qū)⒊蔀楦伟┞?lián)合策略的未來開發(fā)方向。經(jīng)過放療后，血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)增加，腫瘤細(xì)胞表面PD-1以及免疫細(xì)胞表面PD-L1等檢查點(diǎn)均表達(dá)增加，這是抗腫瘤免疫治療效果最佳、腫瘤細(xì)胞自身重塑能力最弱的時(shí)期。因此，在放療后進(jìn)行抗血管生成抑制劑聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，有望達(dá)到最佳的治療效果。

十年磨一劍，歷經(jīng)層層優(yōu)化改良、臨床驗(yàn)證，釔[90Y]樹脂微球正以更好的姿態(tài)昂首闊步地走向病床，走入中國，為中晚期患者帶去新生希望。

參考文獻(xiàn)：

[1] Westcott, M. A., Coldwell, D. M., Liu, D. M., & Zikria, J. F. (2016). The development, commercialization, and clinical context of yttrium-90 radiolabeled resin and glass microspheres. Advances in radiation oncology, 1(4), 351–364. https:///10.1016/j.adro.2016.08.003

[2] Lau, W. Y., Ho, S., Leung, T. W., Chan, M., Ho, R., Johnson, P. J., & Li, A. K. (1998). Selective internal radiation therapy for nonresectable hepatocellular carcinoma with intraarterial infusion of 90yttrium microspheres. International journal of radiation oncology, biology, physics, 40(3), 583–592. https:///10.1016/s0360-3016(97)00818-3

[3] Robert Abraham, MD, FRCPC, FSIR; Robert Lewandowski, MD, FSIR; Ripal T. Gandhi, MD, FSIR, FSVM; and David M. Liu, MD, FRCPC, FSIR. what's new in Y-90? https:///articles/2019-oct/whats-new-in-y-90

[4] Salem R, Gabr A, Riaz A, et al. (2018). Institutional decision to adopt Y90 as primary treatment for hepatocellular carcinoma informed by a 1,000-patient 15-year experience. Hepatology (Baltimore, Md.), 68(4), 1429–1440. https:///10.1002/hep.29691

[5] 國家八部委關(guān)于印發(fā)《醫(yī)用同位素中長期發(fā)展規(guī)劃（2021-2035年）》的通知, 國家原子能機(jī)構(gòu), http://www./n6758881/n6758890/c6812195/content.html

[6] 張錦明, 杜進(jìn). 中國放射性藥物制備的現(xiàn)狀及展望[J]. 同位素, 2019(3).

[7] Craciun, Ligia et al. “Retrospective analysis of the immunogenic effects of intra-arterial locoregional therapies in hepatocellular carcinoma: a rationale for combining selective internal radiation therapy (SIRT) and immunotherapy.” BMC cancer vol. 20,1 135. 19 Feb. 2020, doi:10.1186/s12885-020-6613-1

[8] Lee, Y. H., Tai, D., Yip, C., Choo, S. P., & Chew, V. (2020). Combinational Immunotherapy for Hepatocellular Carcinoma: Radiotherapy, Immune Checkpoint Blockade and Beyond. Frontiers in immunology, 11, 568759. https:///10.3389/fimmu.2020.568759

新藥情報(bào)局｜出品

冉琴｜文

萬米陽｜編輯

本站是提供個(gè)人知識(shí)管理的網(wǎng)絡(luò)存儲(chǔ)空間，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，不代表本站觀點(diǎn)。請(qǐng)注意甄別內(nèi)容中的聯(lián)系方式、誘導(dǎo)購買等信息，謹(jǐn)防詐騙。如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請(qǐng)點(diǎn)擊一鍵舉報(bào)。

轉(zhuǎn)藏 分享

QQ空間 QQ好友新浪微博微信

獻(xiàn)花（0） +1

來自： 826271992 > 《養(yǎng)肝護(hù)肝（肝膽相照）》

舉報(bào)/認(rèn)領(lǐng)