最近的研究表明，慢性疼痛患者的大腦網(wǎng)絡(luò)可能發(fā)生重大的重組，但即時(shí)疼痛體驗(yàn)如何影響大規(guī)模功能網(wǎng)絡(luò)的組織尚不清楚。為了研究這個(gè)問題，我們對(duì)106名同時(shí)經(jīng)歷有害和無害發(fā)熱的參與者進(jìn)行了功能性磁共振成像。疼痛刺激引起的腦連接的網(wǎng)絡(luò)重組與無痛刺激和標(biāo)準(zhǔn)靜息狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)的組織結(jié)構(gòu)有本質(zhì)上的不同。有害刺激增加了軀體感覺網(wǎng)絡(luò)與(a)參與情境表征的額頂葉網(wǎng)絡(luò)、(b)參與動(dòng)機(jī)行為選擇的腹側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)區(qū)域以及(c)基底神經(jīng)節(jié)和腦干區(qū)域的連接。這導(dǎo)致了小世界性、模塊化(更少的網(wǎng)絡(luò))和全球網(wǎng)絡(luò)效率的降低，并出現(xiàn)了一個(gè)整合的疼痛超級(jí)系統(tǒng)(PS)，其活動(dòng)預(yù)測(cè)了5個(gè)參與者群體中疼痛敏感性的個(gè)體差異。網(wǎng)絡(luò)樞紐被重組(樞紐中斷)，以便更多的樞紐在PS中被定位，并且從連接不同網(wǎng)絡(luò)的連接器樞紐轉(zhuǎn)向連接PS內(nèi)區(qū)域的省級(jí)樞紐。我們的發(fā)現(xiàn)說明大尺度腦系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的重組，這些變化可能會(huì)優(yōu)先考慮對(duì)疼痛事件的反應(yīng)，并在疼痛過程中提供傷害性系統(tǒng)認(rèn)知和行動(dòng)的中央控制的特權(quán)訪問。

1.  簡(jiǎn)述

在本文中，我們?cè)噲D解決兩個(gè)在以前的研究中沒有解決的相互關(guān)聯(lián)的問題。首先，大量的連通性研究已經(jīng)確定了與慢性疼痛相關(guān)的變化，而且據(jù)我們所知，還沒有對(duì)誘發(fā)性實(shí)驗(yàn)性疼痛的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)進(jìn)行系統(tǒng)表征。了解疼痛誘發(fā)的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，將為比較實(shí)驗(yàn)性疼痛和慢性疼痛提供重要依據(jù)。其次，以往對(duì)慢性疼痛的研究并沒有將與疼痛體驗(yàn)本身相關(guān)的連通性與體驗(yàn)疼痛的個(gè)體相關(guān)的連通性變化區(qū)分開來。疼痛患者與對(duì)照組有很多不同之處，包括藥物治療狀態(tài)、抑郁和焦慮、前鍛煉和體重、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位等。因此，我們希望識(shí)別與痛覺和疼痛體驗(yàn)直接相關(guān)的連通性變化。，這可能與與慢性疼痛狀況相關(guān)的更復(fù)雜的變化相比較。

我們分析了5項(xiàng)獨(dú)立研究的功能磁共振成像(fMRI)數(shù)據(jù)，共106名參與者，構(gòu)建了有害(熱痛)和無害(熱痛)熱刺激的群體級(jí)功能網(wǎng)絡(luò)，并描述了它們之間的差異。我們不關(guān)注時(shí)間序列的連通性，而是基于個(gè)體間差異估計(jì)功能連通性矩陣和網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涠攘?。這(a)限制了對(duì)大腦對(duì)疼痛(或非疼痛)刺激的反應(yīng)的連通性估計(jì)，(b)對(duì)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行估計(jì)，使連接的區(qū)域在同一個(gè)體中共同激活，使網(wǎng)絡(luò)估計(jì)與個(gè)體對(duì)疼痛敏感性的差異更相關(guān)。估計(jì)刺激誘發(fā)反應(yīng)的連接性的其他好處是，它提高了疼痛相關(guān)信號(hào)的信噪比，降低了對(duì)內(nèi)在神經(jīng)動(dòng)力學(xué)和時(shí)間序列偽像的敏感性，減少與靜息態(tài)研究相關(guān)的個(gè)體間變異的外部來源。參與者被挑選出來，有相同數(shù)量的有害和無害熱刺激，以便在兩種條件下比較活動(dòng)和個(gè)體差異。然后，我們計(jì)算了圖論度量，包括小世界、模塊和中心節(jié)點(diǎn)以及連接模式，以檢驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)組織中刺激強(qiáng)度依賴和痛苦依賴的變化。總的來說，這些結(jié)果提供了一幅在疼痛過程中網(wǎng)絡(luò)多樣性和復(fù)雜性降低(通過多種圖論測(cè)量)的一致圖像，與皮質(zhì)和皮層下系統(tǒng)的整合增加相平行。

圖1 網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)分析流程

2.  結(jié)果

2.1 無痛刺激與有害刺激的局部活動(dòng)

       圖2所示為無痛刺激與有害刺激的腦激活差異比較模式。與無痛刺激相比，有害刺激顯著激活雙側(cè)島葉和蓋葉皮層、ACC、S2、腹側(cè)和尾側(cè)額下回、內(nèi)側(cè)額上回(SFG)、運(yùn)動(dòng)前皮層、右側(cè)前顳上回(STG)、部分皮層下組織(如丘腦)和小腦。在左側(cè)中央后回、正中前額葉皮質(zhì)(vmPFC)、左側(cè)顳中回和下回、右側(cè)顳葉皮質(zhì)、內(nèi)側(cè)楔前葉和雙側(cè)枕葉皮質(zhì)發(fā)現(xiàn)了有害刺激誘發(fā)的顯著失活。這一模式與先前對(duì)誘發(fā)痛的研究結(jié)果一致。

圖2 有害與無害刺激誘發(fā)的顯著激活與失活

2.2 有害刺激誘發(fā)的網(wǎng)絡(luò)特征變化

       5000對(duì)樣本的bootstrap測(cè)試結(jié)果顯示，有害(與無害相比)刺激顯著影響功能網(wǎng)絡(luò)的整體組織。我們發(fā)現(xiàn)，刺激強(qiáng)度的增加導(dǎo)致全腦范圍平均最短路徑長(zhǎng)度和聚類系數(shù)顯著增加(見圖3A,B)，導(dǎo)致小世界性減小(圖3C)。這表明大腦區(qū)域更多地是局部聚集的，而跨局部集群的全局連接更少(也就是說，降低了全局效率)。這些變化是一致的，它們指向網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部更緊密的聚類結(jié)果，以及功能性網(wǎng)絡(luò)之間全球連通性的降低。下面我們將更詳細(xì)地分析這些全球變化。

圖3 有害和無害刺激網(wǎng)絡(luò)特征對(duì)比

2.3 有害刺激期間重組的模塊結(jié)構(gòu)

       通過應(yīng)用模塊檢測(cè)算法，我們發(fā)現(xiàn)疼痛過程中的模塊值(Q)顯著降低，這表明疼痛將大腦系統(tǒng)集成到更少的功能社區(qū)(即集群)中(圖3D)。當(dāng)只保留網(wǎng)絡(luò)中顯著的正連接，其空間分布如圖4A、B所示(不同顏色表示不同模塊)，無害條件下識(shí)別出8個(gè)不同模塊。這些模塊與其他研究中確認(rèn)的內(nèi)在功能子網(wǎng)絡(luò)是一致的，包括被啟發(fā)式地稱為認(rèn)知控制網(wǎng)絡(luò)(CCN，紅色)、默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(DMN，橙色)、感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)(SMN，黃色)、島葉-鰓蓋“腹側(cè)注意”或“顯著性”網(wǎng)絡(luò)(ION，金色)、顳系統(tǒng)(TN，淡綠色)、視覺功能(VN，深綠色)、皮層下網(wǎng)絡(luò)(SCN，淺藍(lán)色)和小腦系統(tǒng)(CBN，藍(lán)色)。這些系統(tǒng)分區(qū)在多個(gè)閾值上顯示出高相干性(圖4C)。此外，CCN、ION和SCN在無害刺激下均為正激活，而DMN和VN的部分區(qū)域則為失活(圖4D)。

       相比之下，在有害刺激期間，聚類導(dǎo)致了四個(gè)模塊(圖4E,F)，在多個(gè)閾值上顯示出高相干性(圖4G)，并顯著低于在無害刺激期間(圖4I)。具體來說，一個(gè)集成的疼痛相關(guān)超級(jí)系統(tǒng)(PS)之所以如此命名，是因?yàn)樗?中唯一一個(gè)對(duì)疼痛事件顯著激活的模塊(圖4H)，其中包括大部分的ION和SCN，以及CCN的成分(如ACC)和SMN。另外三個(gè)系統(tǒng)(OS)也被檢測(cè)到(圖4F)。OS1包括大部分CCN和部分DMN，在疼痛或無痛刺激中既不激活也不失活(圖4H)。OS2包括大部分DMN和TN、VN和ION的幾個(gè)區(qū)域，在疼痛時(shí)顯著失活(圖4G)。OS3包括大部分SMN、VN和CBN，在疼痛刺激時(shí)既不激活也不去激活。

       對(duì)報(bào)告的在有害刺激中疼痛強(qiáng)度的個(gè)體差異的分析也產(chǎn)生了顯著的個(gè)體和研究之間的關(guān)系。在5項(xiàng)研究的分析中，PS的平均活動(dòng)與平均疼痛強(qiáng)度的增加相關(guān)，OS2活性與疼痛強(qiáng)度呈負(fù)相關(guān)。使用PS和OS2的平均值進(jìn)行多元回歸預(yù)測(cè)疼痛，得出r = 0.39。這些發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展了早期的研究，證明了(a)通過可重復(fù)的網(wǎng)絡(luò)集的連通性預(yù)測(cè)個(gè)體差異，(b)更大的樣本量，以及(c)跨多個(gè)研究的通用性。在疼痛評(píng)分和其他子系統(tǒng)的活動(dòng)之間沒有發(fā)現(xiàn)顯著的相關(guān)性。有趣的是，網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的變化表明，這些社區(qū)可能無法在靜息態(tài)研究中被識(shí)別。

圖4 不同條件下檢測(cè)的功能系統(tǒng)

2.4 有害和無害刺激的FC差異

       無痛刺激與有害刺激之間顯著的連通性差異如圖5A所示。紅色和藍(lán)色連接分別表示疼痛時(shí)的積極和消極變化。在有害的刺激中，PS內(nèi)部的聯(lián)系變得更加積極。增強(qiáng)的連通性整合了PS中的幾個(gè)組成部分，包括CCN(如mPFC、44和45區(qū)和ACC)、ION、SMN(如初級(jí)感覺皮層)和SCN。其他連接增加主要是在OS3的側(cè)方SMN和VN之間。我們還發(fā)現(xiàn)，連接PS和OS的大部分連接都減少了，比如與海馬和顳葉皮層的連接。

       這些連接模式的改變進(jìn)一步導(dǎo)致了各子系統(tǒng)內(nèi)最短路徑長(zhǎng)度的減少以及不同子系統(tǒng)之間最短路徑長(zhǎng)度的增加，這可能導(dǎo)致局部通信的增加，但全局效率的降低。此外，PS內(nèi)部連接的增加顯著提高了相對(duì)于OS2和OS3的通信效率;與OS1相比，效率的提高略顯顯著。

2.5 有害刺激期間樞紐區(qū)域分布和功能變化

       如圖5B所示，在無害刺激時(shí)，中樞廣泛分布于多個(gè)系統(tǒng)(即CCN、ION和SCN)，包括內(nèi)側(cè)SFG、腹側(cè)額中回、STG、島葉、基底節(jié)和其他皮層下組織(顏色表示每種情況下的功能系統(tǒng))。在有害刺激過程中，全腦中樞主要位于PS內(nèi)，包括雙側(cè)島蓋皮層、mPFC、ACC和許多皮層下(如紋狀體)區(qū)域，并傾向于與其他中樞連接，而非非中樞節(jié)點(diǎn)(圖5C)。我們也發(fā)現(xiàn)在兩種條件下，區(qū)域活動(dòng)與節(jié)點(diǎn)程度(節(jié)點(diǎn)間的z值)之間的關(guān)系為顯著的正相關(guān)(圖5D)。疼痛時(shí)的中樞區(qū)域大多是省級(jí)區(qū)域,連接PS內(nèi)的大腦區(qū)域(圖5E)，PCs低但WDs高。

因此，總而言之，疼痛導(dǎo)致超級(jí)系統(tǒng)內(nèi)的連接顯著增強(qiáng)，包括與情感相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)、對(duì)顯著事件的注意分配和動(dòng)機(jī)性行動(dòng)選擇、認(rèn)知控制和/或情境和目標(biāo)相關(guān)性的表征、行動(dòng)啟動(dòng)和評(píng)價(jià)(如紋狀體)、和軀體感覺知覺。相反，疼痛會(huì)降低與操作系統(tǒng)的連通性，這些操作系統(tǒng)涉及情感、語義、語言、視覺空間處理和長(zhǎng)期記憶。

圖5 有害刺激期間變化的連接和樞紐區(qū)域

2.6 主觀疼痛體驗(yàn)相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)組織變化

       我們的結(jié)果顯示，整體路徑長(zhǎng)度和模塊化指數(shù)表現(xiàn)出最強(qiáng)的差異，這意味著它們相對(duì)于疼痛與刺激更相關(guān)，但其他指數(shù)跟蹤有害刺激強(qiáng)度和主觀疼痛的方式相似。這項(xiàng)研究不是為了允許刺激強(qiáng)度和主觀疼痛相關(guān)效應(yīng)的完全分離，因?yàn)樗鼈冊(cè)诮】祩€(gè)體中是非常緊密相關(guān)的。應(yīng)在專門研究和患者人群中對(duì)潛在差異進(jìn)行全面描述。

3.  討論

       因此，這篇文章的主要貢獻(xiàn)是表明刺激依賴的連通性變化是疼痛相關(guān)系統(tǒng)的一個(gè)重要的、可測(cè)量的特性，它可以提供比單獨(dú)測(cè)量活動(dòng)更完整的描述，而且連通性特別適用于描述疼痛敏感性的個(gè)體差異。

       我們很大程度上不知道這些連接的變化是否反映了一個(gè)共同的潛在因素，如對(duì)多個(gè)區(qū)域的更強(qiáng)的輸入或網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)的變化;然而，有兩個(gè)事實(shí)表明網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)發(fā)生了實(shí)質(zhì)性的變化。首先，在疼痛刺激過程中，典型疼痛處理區(qū)域之外的區(qū)域開始相互關(guān)聯(lián)。其次，許多這些區(qū)域在靜止時(shí)并沒有明顯的相關(guān)性。這兩項(xiàng)證據(jù)反對(duì)共同因素解釋。雖然我們的研究結(jié)果并不是為了得出與基于時(shí)間序列(人體內(nèi))功能連接觀察到的相同模式，但它們被設(shè)計(jì)用來識(shí)別與疼痛刺激處理最大程度相關(guān)的差異，并有助于描述個(gè)體差異。

4.  結(jié)論

總之，我們的研究表明，疼痛刺激驅(qū)動(dòng)功能網(wǎng)絡(luò)的重組。我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)經(jīng)歷傷害性刺激時(shí)，大腦各區(qū)域模塊化組織的復(fù)雜性降低。

      這可能使疼痛處理不同功能子系統(tǒng)的集成成為可能，并減少與疼痛相關(guān)性較低的操作系統(tǒng)的交流(以及對(duì)行為輸出系統(tǒng)的訪問)。主觀疼痛體驗(yàn)也引起了類似的網(wǎng)絡(luò)組織變化。這些改變使人能夠?qū)μ弁创碳ぱ杆僮鞒龇磻?yīng)，并可能與意識(shí)的基礎(chǔ)有關(guān)，特別是在疼痛領(lǐng)域。