Chaudhuri S, Thomas S, Munster P. Immunotherapy in breast cancer: A clinician's perspective. Journal of the National Cancer Center. 2021; 1(2): 47-57. doi: https:///10.1016/j.jncc.2021.01.001.

乳腺癌在不同患者身上表現(xiàn)出許多異質(zhì)性。隨著癌癥治療朝著個性化醫(yī)療的方向發(fā)展，了解乳腺癌的異質(zhì)性對制定治療計劃至關(guān)重要。根據(jù)轉(zhuǎn)錄組學的分析，乳腺癌分為管腔A型、管腔B型、人表皮生長因子（HER2）過表達型、基底細胞樣型和正常細胞樣型五個亞型的腫瘤。從免疫組織化學的角度分類，乳腺癌根據(jù)激素受體（雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR））以及HER2是否表達進行分類。目前，使用MammaPrint、OncotypeDX和PAM50等轉(zhuǎn)錄組學試驗對乳腺癌所做的進一步亞型劃分常用于指導乳腺癌的輔助治療。

在治療方法上，現(xiàn)在醫(yī)生已經(jīng)有能力將同源重組缺陷與聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑聯(lián)合使用對患者進行治療，致使對腫瘤或生殖細胞系中的BRCA基因和其他同源重組DNA修復缺陷（HRD）突變的檢測成為了常規(guī)檢測項目。包括ER基因突變在內(nèi)的其他基因組靶點可作為新型抗雌激素臨床試驗的合格標準。三陰性乳腺癌（TNBC）患者發(fā)生轉(zhuǎn)移性疾病的風險增加，而發(fā)生轉(zhuǎn)移性疾病的情況下，總生存率（OS）更低（表1）。由于缺乏諸如BRCA基因突變這種明確的治療靶點，TNBC的治療仍然是一個挑戰(zhàn)。對于早期TNBC，細胞毒性化療仍然是唯一的治療選擇。免疫療法對癌癥治療影響深遠，人們對其期望甚高，使用免疫療法治療乳腺癌也受到人們的廣泛關(guān)注。在過去的一年中，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療已被批準用于治療腫瘤表達PD-L1的轉(zhuǎn)移性TNBC女性患者（表1）。

腫瘤的臨床免疫療法包括免疫檢查點抑制劑、疫苗和基于細胞的療法。癌細胞通過參與不同的生物學機制以逃避免疫抑制這個前提促使包括乳腺癌在內(nèi)的許多癌癥的研究工作取得了重大突破。目前批準的免疫檢查點抑制劑包括針對PD-1、PD-L1和CTLA-4等多種免疫檢查點受體及其配體的單克隆抗體。然而，與黑色素瘤等腫瘤不同，到目前為止女性乳腺癌患者從這些抑制劑中受益有限，三陰性乳腺癌（TNBC）尤其如此。

由于CTLA-4抑制劑尚不能用于乳腺癌的治療，進一步定義乳腺癌的最優(yōu)免疫治療方案，開發(fā)能夠應(yīng)答抗PD-1/PD-L1的抑制劑、抗CTLA-4的抑制劑和其他的免疫療法吸引了眾多研究者的興趣。大量的研究興趣指向了腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）、源自骨髓的抑制細胞（MDSCs）、腫瘤相關(guān)的巨噬細胞（TAMs）、自然殺傷細胞（NKs）和樹突狀細胞（DCs）等具體腫瘤免疫細胞浸潤物的組成成分上。除了PD-1和PD-L1在腫瘤和腫瘤浸潤淋巴細胞中表達的影響外，有越來越多的數(shù)據(jù)指向了干擾性炎性因素、遺傳因素和表觀遺傳因素，以及腫瘤位置、患者性別、肥胖以及微生物組等腫瘤的宿主因素的作用。在大多數(shù)腫瘤中，免疫檢查點抑制劑均表現(xiàn)出與其他抗癌療法的協(xié)同作用，因此，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合其他細胞毒性療法、生物療法、表觀遺傳療法以及其他療法來對抗免疫反應(yīng)成為了世界范圍內(nèi)五百多項臨床試驗的焦點。

與免疫檢查點抑制劑不同，開發(fā)抗癌疫苗和基于細胞的療法通常需要有可用的靶點，理想的靶點位于腫瘤內(nèi)部。盡管眾多的抗癌疫苗和CAR-T細胞療法都在針對乳腺癌進行研究，或者包含了乳腺癌患者，但到目前為止，除PD-L1/PD-1抑制劑外，其他針對乳腺癌患者的免疫療法都還處于試驗階段。

用于癌癥治療的免疫檢查點抑制劑包括抗CTLA-4和抗PD-1或抗PD-L1的單克隆抗體，后者目前已被批準用于許多血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體瘤的治療。目前還有更多抗體藥物正在研發(fā)過程中（如圖1A所示）。然而，免疫檢查點抑制劑最近才被批準用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌，且僅針對TNBC和具有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）的腫瘤。

目前針對多種乳腺癌亞型的免疫檢查點抑制劑已經(jīng)完成了初步評估，已完成的臨床試驗表明，雌激素受體陽性（ER ）的乳腺腫瘤從免疫檢查點抑制劑中獲益最低，免疫檢查點抑制劑可能對TNBC的治療具有明顯作用，然而這種明顯作用僅限于一線治療。一項使用阿特珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇（nab-paclitaxel）進行的Ib期臨床試驗中，此前未接受過免疫治療的患者應(yīng)答率為67%，而前期接受過兩次或多次免疫治療的患者應(yīng)答率僅為29%，因此，大多數(shù)使用免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療的III期臨床試驗都只允許前期未接受過免疫治療的轉(zhuǎn)移性TNBC患者參與。根據(jù)Impassion130及KEYNOTE-355的III期臨床試驗結(jié)果，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療已經(jīng)被批準用于治療前期未接受過免疫檢查點療法的原發(fā)性、不可切除或轉(zhuǎn)移性及PD-L1過度表達的TNBC的治療。

圖1:適應(yīng)性免疫療法。

目前有幾項大型隨機試驗正在研究免疫檢查點抑制劑對早期三陰性乳腺癌患者病理反應(yīng)率的影響，如圖2所示。已有的結(jié)果表明，腫瘤微環(huán)境中更高的PD-L1表達、更高的TILs濃度與更高的病理完全緩解率（pCR）呈正相關(guān)，派姆單抗的加入能夠提高pCR，PD-L1表達高的乳腺癌患者的pCR更高，晚期乳腺癌患者在標準化療加入派姆單抗的治療方法中獲益最大。盡管更高的pCR會讓人聯(lián)想到更好的治療結(jié)果，但幾項臨床試驗表明卡鉑或其他化療藥物誘導產(chǎn)生的更高的pCR并不一定意味著患者的無進展生存期（PFS）和總生存期(OS)更長。

免疫療法通常具有良好的耐受性，除了已經(jīng)確定的免疫檢查點抑制劑的毒性外，不會增加其他毒性，因此研究人員非常重視確定更好的預后因素和病理緩解預測因子，并注重將對免疫沉默的腫瘤轉(zhuǎn)化為對免疫產(chǎn)生應(yīng)答的腫瘤。

目前研究人員正在對多種可能的免疫調(diào)節(jié)物進行研究，TILs濃度就是其中的一種。TILs濃度及該濃度與其他病理指標的關(guān)系被越來越多地認為是一項預后因素，也可能是免疫應(yīng)答的一種標志物。在多種乳腺癌亞型中，TNBC具有最高的TILs濃度，HER2表達的乳腺癌也具有高TILs濃度。而TNBC根據(jù)基因表達情況而分成的六個亞型中，免疫調(diào)節(jié)亞型具有最高的TILs濃度、最高的CTLA-T和PD-L1及PD-1表達，被認為是對免疫檢查點抑制劑反應(yīng)最好的亞型。在幾項早期乳腺癌的臨床試驗中，TILs可以預測更長的PFS，但這并不一定意味著會出現(xiàn)更長的OS。盡管TILs被認為是一種良好的預后因素和免疫應(yīng)答標志物，但常規(guī)測試中并不對其進行測試，臨床上也未接受其作為治療結(jié)果的標志。

盡管有臨床試驗表明免疫浸潤物與更好的預后有關(guān)，但對于轉(zhuǎn)移性乳腺癌而言，TILs濃度或許并不能獨立預測其對免疫抑制劑的免疫應(yīng)答。有實驗表明，使用阿特珠單抗進行治療的患者中，在PD-L1陽性的腫瘤中免疫浸潤物與更長的PFS和OS有關(guān)，而無PD-L1表達、TIL濃度高的腫瘤則不能從阿特珠單抗的治療中獲益。Brockhoff等人對TNBC患者的試驗也報道了相似的結(jié)果。一些大型的隨機研究清楚地表明，對轉(zhuǎn)移性乳腺癌而言，PD-L1高表達是對免疫療法產(chǎn)生應(yīng)答的前提條件，但PD-L1表達作為一種預測標志物與早期乳腺癌的關(guān)系則更復雜。

造成免疫沉默或叫免疫無應(yīng)答的因素眾多，主要包括缺乏PD-L1表達、低TIL濃度、低腫瘤突變負荷(TMB)、不適宜的宿主微生物組、女性性別特征以及肝轉(zhuǎn)移。ER 的患者通常都具有眾多或者全部這些因素。除此之外，ER 的腫瘤中可能發(fā)生腫瘤抗原數(shù)量不足以引起免疫應(yīng)答的情況，持續(xù)的腫瘤抗原暴露也可能引起免疫無應(yīng)答或衰竭，這些情況就導致部分衰竭的細胞毒性T淋巴細胞（CTL）數(shù)量少，對單劑免疫檢查點抑制劑的應(yīng)答率低。Foxp3轉(zhuǎn)錄因子表達高的T細胞或許會進一步降低乳腺癌對免疫檢查點抑制劑的應(yīng)答率。將表觀遺傳調(diào)節(jié)劑加入素細胞后與免疫療法聯(lián)合使用，以及利用PARP抑制劑誘導產(chǎn)生新抗原的機械原理引發(fā)了多項將免疫檢查點抑制劑與組蛋白去乙?；福?/span>HDAC）抑制劑和PARP抑制劑聯(lián)合使用的臨床試驗。

(了解更多關(guān)于HDAC抑制劑和PARP抑制劑的介紹，請閱讀原文)

許多研究進一步致力于研究宿主因素的作用，如微生物組、肥胖或其他炎癥標志物，如IL6、紅細胞沉降率和C反應(yīng)蛋白（圖2）。與其他疾病一樣，一些研究小組已經(jīng)啟動了針對腫瘤相關(guān)巨噬細胞、NK細胞和免疫系統(tǒng)的其他成分的臨床試驗，采用靶向CD3的雙特異性溶瘤病毒的抗體、疫苗或CAR-T細胞。最先進的靶點包括：41BB、BCMA、CD19、CD20、CD47、CSF1R、HER2、IDO、LAG3、MUC1、NY-ESO、STAT3、STING、WT1、HPV.TIGIT和TIM3。目前還沒有明確的治療乳腺癌的靶點。

圖2：TNBC的預測和預后生物標志物。經(jīng)批準的TNBC生物標志物包括PD-L1腫瘤陽性和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，它們在TNBC腫瘤中所占比例相對較小。因此，尋找治療TNBC的預測性和/或預后生物標志物仍然是一個關(guān)鍵研究領(lǐng)域。這些標志物包括無數(shù)的臨床、腫瘤、微環(huán)境和外周血特征。

過繼性細胞轉(zhuǎn)移是指從患者體內(nèi)分離淋巴細胞，體外培養(yǎng)和擴增，然后將這些淋巴細胞重新注入患者體內(nèi)的過程。過繼性細胞轉(zhuǎn)移療法的主要策略之一是TIL治療，另一種是使用不依賴于主要組織相容性復合體（MHC）的CAR-T細胞識別表達在腫瘤細胞表面的特異性新抗原。CAR-T細胞在治療多種惡性腫瘤方面顯示出巨大的前景和認可度，由于已知的乳腺腫瘤特異性新抗原的種類十分有限，CAR-T細胞在乳腺癌治療中的應(yīng)用受到了挑戰(zhàn)與制約。MUC1是一種跨膜蛋白，其表達量在乳腺癌細胞中比在正常細胞中高出數(shù)倍，在乳腺癌細胞中糖基化異常，與侵襲性癌癥表型相關(guān)。目前有臨床前試驗和臨床研究正在評估抗MUCI的CAR-T細胞的有效性，相關(guān)的臨床試驗包括NCT02587689和NCT04020575。上皮細胞粘附分子（EpCAM）是另一種跨膜糖蛋白，這種蛋白在包括乳腺癌在內(nèi)的多種癌癥中過度表達，對其進行研究的相關(guān)臨床試驗有NCT02915445。此外，還有靶向HER-2、CEA、間皮素、CD133、CD70、CD44變體區(qū)域6的CAR-T細胞，以及多種靶向HER2、GD2和CD44v6的第四代CAR-T細胞。

抗癌疫苗通常使人體產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)，以增強當前治療療效或誘導免疫監(jiān)測以防止癌癥復發(fā)。已發(fā)現(xiàn)癌癥疫苗可誘導患者的CD8 和CD4 T細胞反應(yīng)（圖1c）。許多臨床前研究和臨床研究表明，抗癌疫苗可以成功誘導免疫記憶?？拱┮呙绲睦硐氚悬c是腫瘤特異性新抗原，或在乳腺癌缺乏有效新抗原靶點的情況下的腫瘤相關(guān)抗原。研究人員目前正在利用自體或異體腫瘤細胞、DNA、RNA、蛋白質(zhì)或短抗原肽表位探索抗癌疫苗。由于HER2是免疫療法的一個靶點，抗癌疫苗研發(fā)的一個關(guān)鍵點放在了以HER2為靶點的研究上，有超過75項研究已經(jīng)評估了HER2表達不足、表達中等和表達高的II期或III期乳腺癌患者的治療情況，其中的一項是NCT01479244多中心隨機雙盲III期試驗。其他的腫瘤疫苗還涉及溶瘤細胞病毒（如紐卡斯爾疾病病毒（NDV））、流感病毒和禽流感病毒。還有一些臨床試驗，包括NCT02348320在內(nèi)，已經(jīng)開始評估個性化多表位DNA疫苗，到目前為止，這類疫苗還沒有獲準應(yīng)用于乳腺癌的治療。

除了上面討論的治療策略外，臨床前研究和早期臨床試驗也在積極探索其他新療法，包括Toll樣受體（TLR）激動劑、CD40激動劑和CD47抑制劑。這三種療法更側(cè)重于針對先天性免疫反應(yīng)。然而，由于先天性免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)密切協(xié)調(diào)而非獨立工作，因此可能需要將這些療法與檢查點抑制劑相結(jié)合。目前，免疫檢查點抑制劑在臨床上最具前景，但通常需要與其他療法相結(jié)合，特別是乳腺癌的治療。批準三陰性乳腺癌使用免疫檢查點抑制劑治療是一項重大進展，但這種抑制劑對PD-L1高表達腫瘤患者的益處有限，表明該領(lǐng)域迫切需要進一步的研究和開發(fā)。為了改善乳腺癌的免疫治療，治療方法既要考慮腫瘤微環(huán)境在促進免疫應(yīng)答中發(fā)揮的重要作用，也要考慮幾種已被定義和新出現(xiàn)的混雜的宿主因素的作用。

注：本文摘譯、編譯自原文，不當之處，請以原文為準，歡迎探討。