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歐洲藥品管理局(EMA)將生物仿制藥描述為“一種與已獲準(zhǔn)使用的另一種生物藥物相似的生物藥物”。這種相似性是針對(duì)其他已注冊(cè)和已上市的產(chǎn)品進(jìn)行評(píng)估和確定的-稱為參考藥品或者叫做原研藥。 就其本質(zhì)而言，生物制藥產(chǎn)品本質(zhì)上是可變的，因此不能稱為“仿制藥”——這是一個(gè)用于表示彼此“相同”的藥品術(shù)語。然而，目前生物仿制藥還有其他幾個(gè)術(shù)語，包括后續(xù)生物制劑(follow-onbiologics，F(xiàn)OB)、后續(xù)蛋白質(zhì)(follow-on-protein，F(xiàn)OP)和后續(xù)生物制劑(subsequent entry biologics，SEB)。 生物制品比由相對(duì)簡(jiǎn)單的化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生的化學(xué)藥物制劑復(fù)雜得多。與小分子相比，生物產(chǎn)品的復(fù)雜性源于許多獨(dú)特的因素，包括：
鑒于生物產(chǎn)品的復(fù)雜性和批次間的可變性，制造企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)都意識(shí)并接受這個(gè)觀點(diǎn)：生物制品的制造過程、工藝控制、過程限制和規(guī)格劑型等多種因素會(huì)因所涉及制造過程的可變性而有所不同——兩者都相應(yīng)地設(shè)定了對(duì)生物制品質(zhì)量和制造的期望，或者叫監(jiān)督目的和要求。 生物仿制藥的背景 在80年代末和90年代，開發(fā)并成功注冊(cè)了一系列基于生長(zhǎng)激素和單克隆抗體(mAb)的生物產(chǎn)品。鑒于它們新穎、特異性且通常較為復(fù)雜的制造工藝和應(yīng)用，其中許多產(chǎn)品的知識(shí)產(chǎn)權(quán)(intellectual property，IP)受到各種專利的保護(hù)。 在同一時(shí)期，監(jiān)管環(huán)境的變化包括美國為充分表征（后來更名為良好指定）的生物制劑制定指南，在歐盟制定了可比性協(xié)議和等效性協(xié)議。 雖然監(jiān)管要求的這些變化主要是為了支持和促進(jìn)生物制劑制造過程的變化，但它們引發(fā)了生化“橋”概念的演變，由此綜合分析（生化和生物物理）比較測(cè)試程序可以用作證明的一部分用于證明等效性或相似性。 知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)到期后，其他人尋求制造和注冊(cè)這些產(chǎn)品，從而引發(fā)了對(duì)現(xiàn)有法規(guī)的完善和新法規(guī)的制定，除了高度相似的理化和生物特征外，還需要證明生化和生物物理等效性。 仿制藥市場(chǎng)依舊火熱 盡管生物仿制藥產(chǎn)品已在歐盟注冊(cè)和批準(zhǔn)使用二十多年，但最近的COVID-19危機(jī)提高了對(duì)此類產(chǎn)品的興趣。雖然目前批準(zhǔn)的許多分子都屬于一兩個(gè)治療類別，但人們對(duì)結(jié)構(gòu)日益復(fù)雜的生物仿制藥的進(jìn)一步潛力越來越有向好的猜測(cè)和投資的興奮。 然而，目前批準(zhǔn)的生物仿制藥存在一些局限性，以及潛在的額外并發(fā)癥和多亞基、廣泛翻譯后修飾和含脂質(zhì)產(chǎn)品的擔(dān)憂。 五個(gè)主要障礙 1.圍繞創(chuàng)新分子的知識(shí)產(chǎn)權(quán) 鑒于通過臨床研究和商業(yè)化開發(fā)新分子所需的時(shí)間和資源，各個(gè)制藥企業(yè)希望確保獲得批準(zhǔn)許可后的投資回報(bào)，這一點(diǎn)是可以理解的。巨大的回報(bào)通常是通過知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)確保市場(chǎng)獨(dú)占期來實(shí)現(xiàn)的。 生物產(chǎn)品——如單克隆抗體、毒素和疫苗——在開發(fā)過程中通常需要比其他產(chǎn)品高得多的投資，因?yàn)樗鼈兊闹圃旌退幬锵嗷プ饔玫膹?fù)雜性對(duì)研發(fā)和制造開發(fā)要求很高。 與通常相比化學(xué)藥物由特定分子結(jié)構(gòu)和分子式組成的藥物分子不同，生物分子要復(fù)雜得多，并且由它們的制造方式來定義——例如，使用細(xì)胞系、發(fā)酵和純化過程等。 它們的特性由一系列生物分子（和不可避免的雜質(zhì)）、降解產(chǎn)物和非活性分子的相對(duì)混合物和組合決定。如果沒有創(chuàng)新者或原始制造商的詳細(xì)知識(shí)，在沒有細(xì)胞庫和制造操作細(xì)節(jié)（例如工藝步驟、產(chǎn)量、損失等）的情況下復(fù)制這種“藥物”幾乎是不可能的。此類信息通常是專有的，并受到復(fù)雜的知識(shí)產(chǎn)權(quán)網(wǎng)絡(luò)和向監(jiān)管機(jī)構(gòu)的有限披露的保護(hù)。 主要是因?yàn)檫@個(gè)原因，不可能像化學(xué)藥物一樣容易地重建復(fù)雜的生物分子，因此監(jiān)管機(jī)構(gòu)試圖定義替代方法，根據(jù)它們的活性而不是它們的詳細(xì)結(jié)構(gòu)來定義它們是“相似的”純度和功能。 2.生物仿制藥互換性、替代、轉(zhuǎn)移和適應(yīng)癥外推的限制 轉(zhuǎn)移和替代是在臨床級(jí)別提供替代產(chǎn)品的做法，使藥劑師能夠相應(yīng)地決定和分配。這對(duì)于生物仿制藥產(chǎn)品來說是不可能的，因?yàn)樯镏苿òㄉ锓轮扑帲┑闹圃臁⒓兓团渲品绞皆诋a(chǎn)品特性中起著重要作用，包括治療和任何不良副作用。人們普遍認(rèn)為，該過程定義了生物產(chǎn)品的許多屬性。 雖然通過許可程序確保了生物藥物毒性方面的有效性和一般安全性，但阻止生物仿制藥互換的關(guān)鍵考慮因素之一是潛在的有害免疫原性。身體對(duì)潛在“入侵者”的反應(yīng)可能導(dǎo)致產(chǎn)生影響治療效果的抗體，并可能導(dǎo)致需要進(jìn)一步醫(yī)療干預(yù)的繼發(fā)性不良反應(yīng)。 然而，隨著對(duì)生物制品作用機(jī)制的理解不斷加深，在臨床和處方階段實(shí)踐一些有限的替代和互換性已經(jīng)成為可能。應(yīng)該指出的是，這主要是針對(duì)單克隆抗體而言的，這些抗體已知比許多其他生物分子更簡(jiǎn)單，因此其行為更可預(yù)測(cè)。目前尚不清楚這種做法在臨床層面是否可行。 3.復(fù)雜的多亞基或多模式生物制劑（例如，抗體藥物偶聯(lián)物[ADC]和疫苗） 雖然一些更復(fù)雜的生物分子被認(rèn)為是“生物仿制藥”——例如肉毒桿菌毒素，如Botox、Dysport等——但這種相似性與生物效應(yīng)有關(guān)，并且與其他生物仿制藥具有相同的轉(zhuǎn)換和互換性限制。 一般而言，鑒于生物分子的內(nèi)在可變性和復(fù)雜的結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系，行業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)復(fù)雜生物制品（包括疫苗和多亞基或者亞單位分子）的理解受到嚴(yán)重限制，并且對(duì)潛在風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)還不夠充分。 此外，雖然這些產(chǎn)品可以根據(jù)完整的數(shù)據(jù)繼續(xù)自行開發(fā)和注冊(cè)，但尚不可能將任何產(chǎn)品注冊(cè)為創(chuàng)新的生物仿制藥產(chǎn)品。 4.注冊(cè)要求，包括分析/生化、臨床前和臨床信息 仿制藥的主要優(yōu)勢(shì)之一，以及它們快速增長(zhǎng)的原因，是能夠在沒有完整臨床開發(fā)計(jì)劃的情況下注冊(cè)它們。通常，只需要生物等效性和生物利用度數(shù)據(jù)。 生物仿制藥的情況并不那么簡(jiǎn)單。鑒于影響生物制品安全性和有效性的因素有很多，而其中許多影響無法通過體外研究完全或準(zhǔn)確地確定，通常情況下，某種程度的臨床等效性或非劣效性研究會(huì)被需要證明生物仿制藥等同于創(chuàng)新者。 盡管有這種額外的負(fù)擔(dān)，但對(duì)于那些能夠在無菌條件下制造、測(cè)試和表征這種復(fù)雜分子的企業(yè)來說，生物仿制藥產(chǎn)品的開發(fā)和注冊(cè)仍然是一個(gè)有吸引力的提議。 5.其他未知的考慮 通常出現(xiàn)在之前未曾發(fā)現(xiàn)或未發(fā)現(xiàn)問題的情況下，預(yù)計(jì)未來某個(gè)時(shí)間將面臨其他未知的考慮因素，并相應(yīng)地加以解決。 由于生物仿制藥是一種新興的治療方法，因此存在許多未知數(shù)。這使得監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)和控制變得困難。然而，隨著商業(yè)壓力的持續(xù)，創(chuàng)新和降低產(chǎn)品成本的動(dòng)力將使行業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)繼續(xù)尋找解決方案，以解決利用它們的許多障礙和限制。 最后的想法 當(dāng)前生物仿制藥產(chǎn)品的批準(zhǔn)無疑是一項(xiàng)重大成就，使更多的患者能夠獲得藥物。生物仿制藥在全球的批準(zhǔn)仍將是藥物開發(fā)的里程碑。然而，伴隨這些成就而來的是更大的挑戰(zhàn)。不僅要保持對(duì)當(dāng)前批準(zhǔn)的產(chǎn)品的對(duì)患者的安全，還要為日益復(fù)雜的生物產(chǎn)品開發(fā)生物仿制藥注冊(cè)做好研究和監(jiān)督。 克服下一個(gè)挑戰(zhàn)的困難是巨大的，包括詳細(xì)了解由一個(gè)以上蛋白質(zhì)分子、復(fù)合支鏈糖鏈、脂質(zhì)雙層成分以及核酸和細(xì)胞碎片的組成的生物分子的結(jié)構(gòu)和功能關(guān)系。任何這些成分的定性或定量變異可能導(dǎo)致生物學(xué)功能的喪失，或者在更糟的情況下導(dǎo)致嚴(yán)重且可能未知的不良事件。 憑借我們目前對(duì)生物產(chǎn)品的了解以及我們可用的最先進(jìn)的分析，有可能開始規(guī)劃一條道路，繼續(xù)實(shí)現(xiàn)生物仿制藥的成功。然而，毋庸置疑，應(yīng)始終謹(jǐn)慎行事，以確保生物仿制藥開發(fā)與患者安全之間的正確平衡。 文章來源： https://www.ema./en/human-regulatory/overview/biosimilar-medicines-overview |
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