目的：

研究IgG4相關性Graves病患者的臨床特征，提高認識并指導臨床。

方法：

隨機抽取2016年4月至2017年3月于江蘇省中西醫(yī)結合醫(yī)院內分泌科就診的Graves病患者，用散射比濁法檢測血清IgG4水平，根據(jù)是否大于1.35g/L分為陽性組與陰性組，比較兩組年齡、性別、家族史、病程、甲狀腺功能、超聲等，總結IgG4陽性的Graves病患者的臨床特征。

結果：

114例Graves病患者中10例（8.77%）為陽性，男性占20%。兩組患者的年齡、體重指數(shù)、FT₃、FT₄、TgAb 及TPOAb 水平、結節(jié)發(fā)生率、突眼率及AID家族史等差異均無統(tǒng)計學意義。

伴高水平IgG4者，患者發(fā)病年齡相對較小[（32.21±15.01）歲對（33.87±13.64）歲，P=0.482]，但差異無統(tǒng)計學意義。

IgG4升高者Graves病病情更重，其TSH水平顯著低于非IgG4升高者 [（0.29±0.83）mU/L對（3.09±14.90）mU/L，P=0.013]，伴有明顯高于陰性組的TRAb水平[（17.37±13.61）U/L對（9.13±12.04）U/L，P=0.017)]及抗甲狀腺藥物（ATD）劑量[（17.13±8.62）mg對（9.08±7.93）mg，P=0.005]，差異均有統(tǒng)計學意義。

相關性分析中，IgG4水平與TRAb呈微弱正相關（r=0.239，P=0.016）。

結論：

IgG4升高的Graves病患者病情更重，所需用藥劑量更大，且病程中易反復。對于TRAb較高者，注意檢測IgG4，積極控制甲狀腺功能，甲狀腺功能恢復后TRAb仍居高不下者考慮加用糖皮質激素。

目的：

研究IgG4相關性橋本甲狀腺炎（HT）患者的臨床特征，提高認識并指導臨床。

方法：

隨機抽取2016年4月至2017年3月于江蘇省中西醫(yī)結合醫(yī)院內分泌科就診的HT患者，用散射比濁法檢測血清IgG4水平，根據(jù)是否≥1.35 g/L分為陽性組與陰性組，分析比較兩組患者年齡、性別、病史特征、血清學特征和甲狀腺超聲等，總結血清IgG4陽性HT患者的臨床特征。

結果：

111例HT患者中9例（8.11%）為陽性，均為女性。兩組患者的性別、年齡、體重指數(shù)、甲狀腺功能3項、甲狀腺超聲特征等均無統(tǒng)計學差異。

伴高水平IgG4者，發(fā)病年齡相對較大[（40.22±10.01）對（38.65±14.44）歲，P＝0.750]，左旋甲狀腺素（L-T4）替代治療量更高[62.50（0，100)對0（0，50）μg/d，P＝0.069]，但差異均無統(tǒng)計學意義。

IgG4升高組的甲狀腺體積顯著大于非IgG4升高組[57.81（38.36，74.93）對25.07（18.48，42.14）ml，P＝0.015]，并且伴有明顯高于非IgG4升高組的TgAb（P＝0.011）和TPOAb（P＝0.025）水平。

IgG4升高組合并甲狀腺乳頭狀癌（PTC）的幾率高于非IgG4升高組（11.1%對2.94%，P＝0.290），但無統(tǒng)計學差異。

相關性分析示，IgG4水平與TgAb、TPOAb水平、甲狀腺體積等呈顯著正相關。

結論：

血IgG4升高的橋本甲狀腺炎患者甲狀腺自身抗體水平更高，甲狀腺腫大程度更明顯，合并PTC的風險更高，且更易發(fā)生鄰近淋巴結轉移。對于血清IgG4升高者，應更加密切監(jiān)測甲狀腺功能及形態(tài)學變化。

1. 類型

目前，已知的IgG4-RTD包括Riedel甲狀腺炎（RT）、IgG4相關性橋本甲狀腺炎（IgG4-RHT）、橋本甲狀腺炎纖維樣變型（FVHT）及伴高IgG4血癥的Graves病4種類型。

1.1 Riedel甲狀腺炎

Riedel甲狀腺炎（RT）是一種以甲狀腺及其周圍組織廣泛纖維化為特征的慢性纖維性病變。臨床上，RT可形成質硬的甲狀腺腫物，突破甲狀腺包膜侵犯鄰近組織和器官，導致局部壓迫而出現(xiàn)喘鳴、吞咽困難、聲音嘶啞等癥狀。此外，RT患者也更易合并甲狀腺功能減退癥。當病變累及甲狀旁腺時，亦可導致其功能減退。

值得注意的是，盡管高IgG4血癥是IgG4相關性疾病（IgG4-RD）重要的血清學特征，但幾乎所有RT均未伴血IgG4水平升高。

1.2 IgG4相關性橋本甲狀腺炎

相比于非IgG4相關性橋本甲狀腺炎，IgG4-RHT患者的發(fā)病年齡更小、女/男發(fā)病比例顯著更低、TPOAb、TgAb水平更高。其次，IgG4-RHT患者的術前病程更短、病情進展更快，也更容易進展為甲狀腺功能減退癥，甲狀腺超聲多見彌漫性低回聲改變。此外，IgG4-RHT患者的血IgG4水平，尤其是TPOAb、TgAb特異性的IgG4水平可能更高。

1.3 橋本甲狀腺炎纖維樣變型

橋本甲狀腺炎纖維樣變型（FVHT）是HT中比較少見的亞型，以甲狀腺組織質硬且迅速增大，導致局部壓迫為主要臨床表現(xiàn)。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)VHT患者合并甲狀腺功能減退癥的比例高于HT患者，病變組織中IgG4+漿細胞數(shù)和IgG4+/IgG+漿細胞均顯著更高。

1.4 伴高IgG4血癥Graves病

本研究組既往檢測了114例Graves病患者血清IgG4水平，發(fā)現(xiàn)血IgG4＞135mg/dl的患病率為8.77%，略高于Takeshima等的研究數(shù)據(jù)（6.4%）。我們的研究發(fā)現(xiàn)，伴高IgG4血癥的患者病情更重、所需藥物劑量更大，可能與患者甲狀腺低回聲病變不明顯（及纖維化程度低）有關。

大部分研究均顯示，血IgG4升高者的FT₃、FT₄、TSH、TRAb、甲狀腺體積、吸煙史、自身免疫性疾病史等與非血IgG4升高者組間差異沒有統(tǒng)計學意義。但是，合并Graves眼病患者的血IgG4、IgG4/IgG、TRAb水平顯著高于未合并Graves眼病患者。血IgG4水平升高不僅是Graves眼病發(fā)生的獨立危險因素，血IgG4、IgG4/IgG升高還與Graves眼病的活動程度和嚴重程度相關。

2. 診斷

2.1 組織病理學

2020年，日本難治性疾病研究計劃組基于2011年標準，重新修正了IgG4-RD的綜合診斷標準。

(1)臨床和影像學特征

單個或多個器官呈現(xiàn)彌漫性/局部性腫脹，或具有IgG4-RD特征的腫塊或結節(jié)。在單個受累器官中，可忽略淋巴結的腫脹。

(2)血清學診斷

血IgG4水平升高（≥135mg/dl）。

(3)病理學特征

至少滿足以下任意2個標準：

• IgG4+/ IgG+漿細胞＞40%和IgG4+漿細胞＞10個/HPF

• 典型的組織纖維化，特別是席紋狀纖維化，或閉塞性靜脈炎

• 顯著淋巴細胞、漿細胞浸潤和纖維化

同時滿足（1）+（2）+（3）時，“確診”IgG4-RD；滿足（1）+（3）時，“擬診”IgG4-RD；滿足（1）+（2）時，“疑診”IgG4-RD。并提出不同器官應該具有不同的IgG4+漿細胞計數(shù)標準，但目前仍無甲狀腺特異性的IgG4+漿細胞診斷界值。

值得注意的是，目前，IgG4-RT的診斷仍以Dahlgren等提出的RT病理標準為主，其中甲狀腺外表現(xiàn)最為可靠，而IgG4尚未納入其診斷標準之中。其次，病理上，IgG4-RHT以濾泡間纖維化為主，而非IgG4-RHT以小葉間纖維化為主。

2.2 實驗室檢查

血IgG4是IgG4-RD最典型的血清學標志物，但其用于診斷的敏感性和特異性均比較欠缺，對于IgG4-RTD同樣存在這一問題，因此血IgG4水平僅用于篩查而不能作為獨立的診斷標準。此外，外周血漿母細胞、漿細胞同樣可作為診斷及判斷預后的標志物，在IgG4-RD患者中顯著升高，并且與血IgG4、IgG4/ IgG及受累器官數(shù)呈正相關。遺憾的是，這一技術目前還未普及。

2.3 影像學檢查

盡管缺乏特異性，影像學檢查或可輔助IgG4-RTD的診斷。由于IgG4-RHT纖維化及濾泡萎縮的程度更高，在超聲成像中呈現(xiàn)彌漫性低回聲改變，而非IgG4-RHT則表現(xiàn)為彌漫性粗回聲。RT在CT上呈現(xiàn)浸潤性低密度腫塊，在MRI T1和T2圖像上表現(xiàn)為低信號。CT和MRI尚可輔助鑒別甲狀腺惡性腫瘤及監(jiān)測病情變化。

3. 治療

IgG4-RTD的治療基本與IgG4-RD基本一致，除RT外，尚無證據(jù)指出糖皮質激素和免疫抑制劑作為IgG4-RTD的常規(guī)藥物，治療上仍以調整和恢復甲狀腺功能狀態(tài)、密切隨訪、減少甲狀腺功能波動對身體的危害為主。

3.1 糖皮質激素

目前，尚無IgG4-RD的治療指南，糖皮質激素是所有活動的、未治療且無治療禁忌證患者的首選方案。日本學者建議，以潑尼松0.5~0.6mg/(kg·d)起始治療，維持2~4周，再根據(jù)臨床表現(xiàn)、實驗室及影像學檢查結果，每1~2周減量5mg，2~3個月內減至維持劑量2.5~5mg/d，并維持治療6~12個月。

當涉及甲狀腺時，糖皮質激素是治療RT的主要藥物，可改善呼吸、吞咽困難，縮小甲狀腺體積，降低硬度。

3.2 免疫抑制劑

對于存在激素抵抗及復發(fā)的患者，可單獨或聯(lián)合使用免疫抑制劑。研究報道，硫唑嘌呤、霉酚酸酯、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、他克莫司和環(huán)磷酰胺均可用于IgG4-RD的治療，但其有效性仍待進一步驗證。

利妥昔單抗（RTX）啟動介導B細胞溶解的免疫反應是治療IgG4-RD的有效方法之一。有臨床研究報道，RTX治療IgG4-RD的應答率高達97%，6月和12月的完全緩解率分別為47%和40%。因此，對于難治性RT，可考慮RTX治療。

3.3 生物抑制劑

已有報道將他莫昔芬用于糖皮質激素治療后復發(fā)及有治療禁忌證的患者。該研究中，4例RT患者采用他莫昔芬治療，起始劑量20~40mg/d，其中2例患者聯(lián)合激素治療，所有患者均治療有效。然而，其中1例女性患者使用他莫昔芬3月后出現(xiàn)了抑郁，考慮藥物所致而停用。

3.4 手術

當甲狀腺病變導致嚴重呼吸、吞咽困難、聲音嘶啞等壓迫癥狀時，可考慮手術。但由于RT纖維化病變常侵犯周圍組織，導致手術難度較大，因此，手術主要以姑息性切除緩解壓迫癥狀為主。

（1）已知的IgG4相關性甲狀腺疾?。↖gG4-RTD）包括Riedel甲狀腺炎（RT）、IgG4相關性橋本甲狀腺炎（IgG4-RHT）、橋本甲狀腺炎纖維樣變型（FVHT）及伴高IgG4血癥的Graves病4種類型。

（2）依據(jù)臨床和影像學特征、血清學水平及組織病理學表現(xiàn)，綜合診斷IgG4-RD。血IgG4水平僅用于篩查而不能作為獨立的診斷標準。

（3）IgG4-RTD的治療，仍以調整和恢復甲狀腺功能狀態(tài)、密切隨訪、減少甲狀腺功能波動對身體的危害為主。臨床上，糖皮質激素是所有活動的、未治療且無治療禁忌證患者的首選方案。

作者簡介：

倪文婧（南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結合醫(yī)院內分泌科）

校對：

徐書杭（南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結合醫(yī)院內分泌科）

責編：

陳瑩（南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結合醫(yī)院內分泌科）

本內容轉載自甲狀腺藍地

本內容僅供醫(yī)療專業(yè)人士閱讀