前言

結(jié)直腸癌（CRC）是全球易致死、最普遍的惡性腫瘤之一，由其致死的人數(shù)在2018年達到88.1萬。手術(shù)和化療長期以來被作為結(jié)直腸癌患者的首要選擇。但是，結(jié)直腸癌的預后很差，尤其是發(fā)生轉(zhuǎn)移后生存率極低。隨后出現(xiàn)的靶向治療是結(jié)直腸癌患者的一個新選擇，它使患者的總體生存期延長了1-2倍。結(jié)直腸癌患者的分子靶向藥治療，以西妥昔單抗（抗EGFR）和貝伐珠單抗（抗VEGF）為主。隨著靶向PD-1藥物的成功上市，免疫療法在腫瘤領域表現(xiàn)出了絕佳的潛力，也給結(jié)直腸癌患者帶來了新希望。本文將總結(jié)、分析結(jié)直腸癌治療藥物的研發(fā)歷程，以供廣大讀者參考。

一、結(jié)直腸癌流行病學分析

據(jù)GLOBOCAN統(tǒng)計，2020年結(jié)直腸癌新發(fā)患者的比例達10%，僅次于乳腺癌和肺癌，排第3位。2020年因結(jié)直腸癌死亡癌癥患者的比例達9.4%，低于肺癌（18%），高于肝癌（8.3%），排第2位。中國結(jié)直腸癌的發(fā)病率排全國腫瘤發(fā)病率的第3位，死亡率排第5位。

我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率占全國腫瘤發(fā)病率的第3位，發(fā)病率上升比較明顯，而在歐美等國家目前開始呈下降或者是水平線的趨勢。一方面原因是我們飲食習慣的改變，越來越多的人開始西方化飲食（高脂高糖快餐）；另外一方面是源于結(jié)直腸癌診斷治療水平的逐漸提高，加快了結(jié)直腸癌的早期發(fā)現(xiàn)。東西方結(jié)直腸癌在發(fā)病年齡、發(fā)病率變化趨勢、發(fā)病部位和治療方式等均存在著區(qū)別，如表1示。

表1  東西方結(jié)直腸癌發(fā)病特點差異

▲來源：全球結(jié)直腸癌流行數(shù)據(jù)解讀[J]. 中華流行病學雜志, 2021, 42(1): 149-152

近年中、日、韓結(jié)直腸癌的發(fā)病率，總體上呈現(xiàn)增長的趨勢。韓國結(jié)直腸癌的發(fā)病率增長最快，到2012年已經(jīng)超過了中國和日本。男性結(jié)直腸癌的發(fā)病率普遍高于女性。韓國男性2012年結(jié)直腸癌的發(fā)病率已經(jīng)超過50%，而女性發(fā)病率只有25%左右。中國男性結(jié)直腸癌發(fā)病率近年呈緩慢增長趨勢，維持在30%-32%左右，中國女性結(jié)直腸癌的發(fā)病率近年維持在22%-23%左右。中、日、韓發(fā)病率情況具體如圖1所示。

▲圖1 中、日、韓近年結(jié)直腸癌發(fā)病率趨勢

來源：Chin J Cancer Res 2020;32(2):129-139

隨著醫(yī)療水平的提高，中、日、韓結(jié)直腸癌患者的五年生存率均呈上升的趨勢。其中韓國五年生存率增長最快。2010-2014年的五年生存率同比2000-2004年的增長17.8%，而中國和日本的增長率分別為13.5%、8.7%。

▲圖2 近年中、日、韓結(jié)直腸癌患者（15-99歲）年齡標化五年生存率對比

來源：Chin J Cancer Res 2020;32(2):129-139

二、結(jié)直腸癌治療策略

結(jié)直腸癌目前的主要治療方法是手術(shù)治療、化療和放療。大多數(shù)結(jié)腸癌患者在被發(fā)現(xiàn)和診斷后，還具有手術(shù)治療的機會。其中直腸癌主要以局部進展期直腸癌為主，在診斷后往往要進行術(shù)前放化療。

此外，可針對特定的基因型突變，給予分子靶向治療和免疫治療。靶向治療使結(jié)直腸癌患者的預后有了明顯的改善，很大程度上提高了總體生存期。一些原來認為不可能治療的情況，如結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移或肺轉(zhuǎn)移，都可以進行分子靶向治療和免疫治療。針對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）采用的靶向藥物治療策略，見圖3。目前針對RAS突變型CRC患者，主要使用抗血管增生類藥物和免疫療法，仍缺乏精準特效藥。并且只有dMMR型CRC患者，才能從免疫療法中獲益，但是dMMR型在CRC中占比僅15%左右。也就是說85%的CRC人群是無法受益于免疫療法的。因此，亟需新靶向治療藥，以解決未滿足的臨床需求。

▲圖3 轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌靶向治療策略

來源：Comprehensive review of targeted therapy for colorectal cancer. Sig Transduct Target Ther 5, 22 (2020)

三、全球結(jié)直腸癌藥物進展

CRC的治療包括手術(shù)、放化療、分子靶向治療和免疫治療等，其中化療在CRC的應用，尤其是晚期mCRC治療中占有重要地位。指南中均推薦FOLFOX、CapeOx和FOLFIRI作為一線化療方案?；熕庪m然作為一線用藥，但是不同的患者會出現(xiàn)不同的嚴重副作用，或因為經(jīng)濟上不堪重負從而停止化療。表2將三種化療方案進行了對比。

表2  CRC一線化療方案對比

▲來源：CSCO指南；轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌三種一線化療方案的藥物經(jīng)濟學評價[C]. //2017年中國藥學大會暨第十七屆中國藥師周論文集. 2017:179-186

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的治療以化療為主，而靶向治療的出現(xiàn)使得mCRC患者的生存期從之前的6-12個月延長到近30個月。

結(jié)直腸癌的靶向治療檢測基因是通過RAS的情況來判斷的，若是RAS/BRAF野生型，則使用化療聯(lián)用西妥昔單抗（抗EGFR）治療；若是RAS/BRAF突變型，則使用化療聯(lián)用貝伐珠單抗（抗VEGF）治療。結(jié)直腸癌中KRAS突變率30-40%。若是HER2+，則采用曲妥珠單抗聯(lián)用拉帕替尼或帕妥珠單抗。

（1） 抗血管增生類藥物

市場上治療mCRC的抗血管增生類藥物，包括貝伐珠單抗、阿柏西普等，詳細信息見表3。

表3  全球上市治療mCRC的抗血管增生類藥物

▲來源：FDA批準文件、CSCO指南；Comprehensive review of targeted therapy for colorectal cancer. Sig Transduct Target Ther 5, 22 (2020)

（2） 抗EGFR及EGFR相關通路類

市場上治療mCRC的靶向EGFR及相關通路的藥物，包括西妥昔單抗、帕尼單抗、達拉菲尼等，詳細信息見表4。

表4  全球上市治療mCRC的抗EGFR及EGFR相關通路的藥物

▲來源：FDA批準文件、CSCO指南；Comprehensive review of targeted therapy for colorectal cancer. Sig Transduct Target Ther 5, 22 (2020).

備注：WT，野生型。CETU，Cetuximab。

腫瘤免疫治療在實體瘤如非小細胞肺癌、黑色素瘤等的研究，包括免疫檢查點抑制劑治療、腫瘤疫苗治療、過繼性T細胞療法等。而結(jié)直腸癌免疫治療主要集中在免疫檢查點抑制劑領域，包括PD-1、PD-L1及CTLA-4抑制劑等。在結(jié)直腸癌領域，免疫檢查點抑制劑在dMMR/MSI-H患者中，從晚期疾病的后線治療至一線治療均展現(xiàn)出比較滿意的療效。 

（1）dMMR/MSI-H結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌（CRC）有3種致癌機制，其中一種是DNA錯配修復（MMR，mismatch repair）缺失導致，大約發(fā)生在15%的CRC中。DNA錯配修復系統(tǒng)，會糾正DNA復制中DNA聚合酶引起的錯配，構(gòu)成其組成的4種蛋白質(zhì)（MLH1、MSH2、MSH6及PMS2）任何一種缺失都會導致系統(tǒng)失活，這種突變會引起dMMR/MSI-H癌癥。dMMR/MSI-H是免疫治療結(jié)直腸癌中有效的唯一亞型。

結(jié)直腸癌患者通常有兩種方法來診斷其是否為dMMR/MSI-H亞型。一種是免疫組化方法，檢測癌組織中MLH1、MSH2、MSH6及PMS2四種蛋白是否缺失，只要有一種蛋白缺失即為dMMR型，四種蛋白都不缺失才為pMMR型。另一種是PCR檢測多個微衛(wèi)星位點以判斷是否存在MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性）。MSI的分類是基于不同單核或雙核苷酸重復序列的改變，包括5個微衛(wèi)星標志物（BAT25、BAT26、D5S346、D2S123和D17S250）。如果≥2 個（即 ≥40%）發(fā)生改變，則定義為MSI-H（高頻度微衛(wèi)星不穩(wěn)定）；若有1個（即<40%）發(fā)生改變，則定義為 MSI-L（低頻度微衛(wèi)星不穩(wěn)定）；若均未發(fā)生改變，則定義為 MSS（微衛(wèi)星穩(wěn)定）。

dMMR CRC伴隨表達PD-1和PD-L1等免疫檢查點，其耐藥與PD-L1的表達有關。與MSS型相比，MSI-H型CRC具有較高的PD-L1表達水平。Kikuchi等發(fā)現(xiàn)MSI-H腫瘤中PD-L1與PD-L1的mRNA表達水平升高。高表達腫瘤的PD-L1與腫瘤細胞和微環(huán)境中的細胞上調(diào)的PD-1結(jié)合，影響細胞毒性T淋巴細胞的增殖從而產(chǎn)生T細胞衰竭，造成腫瘤細胞免疫逃逸，對奧沙利鉑為基礎的化療會產(chǎn)生耐藥性。

（2）mCRC后線免疫治療

K藥（Pembrolizumab）和O藥（Nivolumab）單藥或聯(lián)用，均已獲批用于后線dMMR/MSI-H型晚期mCRC的治療。相關的臨床試驗信息見表5。

▲備注：dMMR指MMR基因缺陷；pMMR指正常MMR基因。MSI-H：高頻度微衛(wèi)星不穩(wěn)定；MSS：微衛(wèi)星穩(wěn)定。

來源：Research Progress of Immune Checkpoint Therapy on Colorectal Cancer. [J] Cancer Res Prev Treat, 2021, 48(3): 229-233

（3）mCRC一線免疫治療

K藥和O藥開展的一線mCRC臨床試驗，取得了一定進展。具體信息見表6。

表6  mCRC一線免疫治療臨床試驗一覽

▲備注：FOLFOX療法包括5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑3種藥物；FOLFIRI療法包括伊立替康、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶等；貝伐珠單抗（Bevacizumab），抗VEGF-A；西妥昔單抗（Cetuximab），抗EGFR。

來源：Research Progress of Immune Checkpoint Therapy on Colorectal Cancer. [J] Cancer Res Prev Treat, 2021, 48(3): 229-233

（4）CRC新輔助免疫治療

與新輔助化療相比，新輔助免疫治療具有獨特的優(yōu)勢。手術(shù)前進行免疫治療時，會誘導發(fā)生系統(tǒng)性免疫反應，可使患者機體產(chǎn)生長期免疫記憶，來預防腫瘤復發(fā)。手術(shù)后患者因腫瘤的切除，無法產(chǎn)生免疫介導的持續(xù)抗腫瘤效應。而免疫治療后的機體會產(chǎn)生免疫激活效應來消滅術(shù)后腫瘤微轉(zhuǎn)移。

新輔助免疫治療產(chǎn)生的抗腫瘤效應可以讓腫瘤縮小，并且在手術(shù)行淋巴結(jié)清掃前最大化激活機體的抗腫瘤效應。相比術(shù)后初治患者有更好的耐受性和更強的系統(tǒng)性抗腫瘤T細胞反應。因此，新輔助免疫治療可能增加其他治療方式的抗腫瘤效應。

免疫治療作為新輔助治療的一種手段，在肺癌、黑色素瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、膠質(zhì)母細胞瘤、膀胱癌等多種癌種中都表現(xiàn)出一定的療效。表7整理了新輔助免疫治療應用于CRC的臨床試驗及結(jié)果。

▲備注：*指放療50.4 Gy，同期口服卡培他濱1650 mg/m2；MSS：微衛(wèi)星穩(wěn)定；MSI-H：高頻度微衛(wèi)星不穩(wěn)定。pCR：病理學完全緩解。

來源：Research Progress of Immune Checkpoint Therapy on Colorectal Cancer. [J] Cancer Res Prev Treat, 2021, 48(3): 229-233

NICHE研究顯示，所有dMMR腫瘤患者在數(shù)據(jù)截止時均處于無病生存狀態(tài)。在接受Nivolumab +Ipilimumab治療的可評估患者中，切除的腫瘤均具有三級浸潤性淋巴細胞（TILs）。經(jīng)測定，dMMR患者治療后TILs顯著增加；而pMMR患者并無明顯的TILs增加。TILs在多種癌癥中與預后改善有關。因此現(xiàn)有的CT影像學評估，并不能準確反映患者的病理改善情況。

VOLTAGE-A研究中，采用放化療序貫免疫治療模式，pCR率達30%，與強化的新輔助治療所取得的pCR率相似。但是，此項研究中II期腸癌患者占比極高（77%），所以能否將該結(jié)果放大至局部腫瘤負荷較大（如T4/N2）、以及合并其他復發(fā)高危因素的患者，仍需進一步臨床研究試驗。

綜上所述，PD-1/L1抑制劑在dMMR/MSI-H CRC中不僅取得了高的總體緩解率，還延長了PFS和OS。此外，免疫治療與傳統(tǒng)化療、分子靶向聯(lián)合治療，有望在CRC治療上取得新突破。

CRC靶向藥目前獲批上市的主要有EGFR、VEGFR，和PD-1/L1等。臨床在研的新興靶點，涉及WNT/β-catenin通路、Notch通路和IGF/IGF1R等，針對CRC開發(fā)的潛在的靶點通路信息見圖4。

▲圖4 結(jié)直腸癌潛在的靶點或通路

來源：Comprehensive review of targeted therapy for colorectal cancer. Sig Transduct Target Ther 5, 22 (2020)

目前CRC分子靶向藥研發(fā)領域，取得一定進展的藥物有KRAS抑制劑和WNT/β-catenin信號通路等。與此同時，某些靶點在CRC的臨床研究，以失?。ɑ驘o進展）告終，如IGF/IGF1R。表8整理了全球范圍內(nèi)針對CRC進行開發(fā)的新興靶點的競爭格局。

▲來源：Cortellis數(shù)據(jù)庫；其他公開信息整理

備注：此表已剔除已上市生物制品（如貝伐珠單抗等）的biosimilar及CAR-T、TCR-T等細胞療法，并剔除EGFR、VEGFR等成熟靶標的品種，此表著重呈現(xiàn)CRC臨床開發(fā)的新興靶點。如有其他新靶點的遺漏，歡迎讀者交流。

（1）KRAS抑制劑針對CRC的臨床進展

RAS是人類癌癥中最常發(fā)生突變的致癌基因之一，而KRAS則是RAS家族中最常發(fā)生突變的亞型，其中多數(shù)為12位密碼子的突變。KRAS突變使細胞的生長、增殖不受控制，進而導致癌癥的發(fā)生與發(fā)展。盡管經(jīng)過了30多年的努力，但直接靶向KRAS活性位點的藥物開發(fā)均以失敗告終。由于KRAS與GTP的親和力極強，同時細胞中GTP濃度較高，以至于使KRAS成為“不可成藥”靶點。KRAS上下游相關信號通路見圖5。

▲圖5 KRAS信號通路

來源：Kras in metastatic colorectal cancer. [J] Swiss Med Wkly. 2010;140:w13112

但是隨著日前安進的KRAS抑制劑Sotorasib在美國FDA獲得加速批準上市，KRAS領域已然迎來重大突破。它的批準是基于一項二期臨床結(jié)果，接受Sotorasib治療的KRAS G12C突變陽性NSCLC患者，ORR達36%，DOR達10個月。安進此前披露了CRC患者的一期療效數(shù)據(jù)，顯示接受Sotorasib治療的42例KRAS G12C突變型結(jié)直腸癌（大腸癌）患者，緩解率7.1%，疾病控制率達76.2%。絕大多數(shù)患者耐受性良好，并未發(fā)現(xiàn)嚴重或致命的不良反應事件。

另一個取得進展的KRAS抑制劑，為美國制藥公司Mirati研發(fā)的Adagrasib。臨床一期/二期（NCT03785249）數(shù)據(jù)顯示，接受Adagrasib單藥治療的KRAS G12C突變陽性CRC患者，整體緩解率達17%，疾病控制率達94%。常見的不良事件包括惡心、腹瀉、嘔吐和疲勞等。此外，Mirati Therapeutics正在開展Adagrasib聯(lián)用西妥昔單抗治療CRC的三期臨床，以及與SHP-2抑制劑（TNO-155）聯(lián)用治療CRC的一期/二期臨床。隨著KRAS抑制劑的成功上市，國內(nèi)藥企再鼎加快了KRAS布局，雖然此前沒有自研品種，但是已經(jīng)與Mirati Therapeutics簽訂了合作協(xié)議，負責KRAS抑制劑Adagrasib在大中華地區(qū)的研發(fā)、生產(chǎn)和獨家商業(yè)化。此項合作協(xié)議總金額超3億美元。

國內(nèi)KRAS研發(fā)處于領先的藥企主要有益方生物、加科思和貝達藥業(yè)。它們的KRAS抑制劑均在國內(nèi)獲批臨床。并且益方生物已經(jīng)開展了臨床一期/二期的國際多中心試驗。加科思日前宣布馬上啟動中美的同步臨床試驗。

相關研究表明，CRC患者發(fā)生KRAS突變的比例達30%-40%之間，突變型的KRAS無需EGFR接受信號就能夠自動活化該通路，并啟動下游信號的傳導，因此只有野生型KRAS基因的患者才能從抗EGFR（西妥昔單抗）的治療中獲益，而突變型則不能。所以長久以來，KRAS突變型CRC患者除了使用抗血管增生類藥物（抗VEGF類）和免疫療法（抗PD-1/L1）外，還沒有精準靶向藥。安進KRAS抑制劑的上市，有望打破這一局面，給KRAS突變型CRC患者帶來新治療藥物。

（2）WNT/β-catenin通路在CRC上的進展

WNT信號通路的突變、過度激活和β-catenin的異常表達在CRC的發(fā)生及發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。在超過80%的CRC患者中，都發(fā)生了WNT/β-catenin信號激活所導致的核內(nèi)β-catenin累積，而高水平的核β-catenin會導致CRC患者預后不良。這是因為異常激活WNT/β?catenin通路對抗腫瘤藥的耐藥性、消化道腫瘤的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）、腫瘤干細胞的自我更新等方面具有重要影響。因此通過抑制WNT信號通路活性可以抑制CRC的發(fā)生發(fā)展。即該通路可能是治療CRC的有效靶點。

研究表明，PD-1只對MSI-H型CRC有效，但是MSI-H型只占CRC的15%，也就是說85%都是非MSI-H型，而這類患者并不能從PD-1療法中獲益。這是因為非MSI-H型患者，腫瘤突變較少，通常不會受到免疫系統(tǒng)的攻擊；相反，這類患者的WNT信號傳導呈激活突變狀態(tài)，隨著WNT信號增加，結(jié)腸癌中的免疫細胞浸潤減少。這表明WNT信號傳導抑制劑可能刺激免疫細胞浸潤，使得這類腫瘤可以對免疫治療產(chǎn)生反應。因此，WNT通路抑制劑不管是單用、還是與PD-1聯(lián)用均有望在CRC領域取得重大突破。

WNT信號通路抑制劑，包括PORCN抑制劑、RSPO3抑制劑、FZD抑制劑，TNKS抑制劑和β-catenin抑制劑，信號通路抑制匯總見圖6。

▲圖6 WNT 信號通路抑制劑

來源：WNT Signaling and Colorectal Cancer.[J] Curr Colorectal Cancer Rep (2017) 13:101–110

在WNT信號通路中，PORCN靶標目前有品種開展了針對CRC的臨床研究，但均處于一期/二期的早期研究階段，因此還沒有披露相關臨床結(jié)果。Porcupine（PORCN）蛋白是一類跨膜酰基轉(zhuǎn)移酶，其可在WNT蛋白上加入一個棕櫚?；鶊F，對WNT的信號傳導能力至關重要，是WNT分泌所必需的。PORCN抑制劑可以阻滯WNT的分泌，從而抑制下游WNT信號傳導。此靶點是近年抗腫瘤領域興起的新靶標之一，并且迄今為止全球還沒有上市藥物。

國內(nèi)藥企中，目前只有廣州源生醫(yī)藥在開發(fā)WNT通路抑制劑。它研發(fā)的CGX-1321（磷酸源生萘啶）已經(jīng)在美國、中國及臺灣地區(qū)開展了一期臨床試驗。臨床開發(fā)適應癥包括胃腸道腫瘤和結(jié)直腸癌。針對結(jié)直腸癌的開發(fā)，它采取了聯(lián)用策略。一是與默沙東的K藥聯(lián)合應用治療MSS型CRC，已經(jīng)開展了一期臨床，暫無披露相關結(jié)果；另一種是與靶向藥聯(lián)用治療特定基因型突變的CRC，如RSPO或RNF43突變，目前還沒有開展臨床試驗。研究表明，WNT通路抑制劑對PD-1無效的MSS型CRC有療效，有望給這類患者帶來新的治療選擇。我們從源生醫(yī)藥的股東名單中發(fā)現(xiàn)了美國默沙東藥廠。相信憑借著與默沙東的合作，不久的將來能實現(xiàn)WNT通路抑制劑的突破。

β-Catenin也是WNT信號通路的重要靶點之一。Napabucasin是一種β-catenin抑制劑（也是STAT3 轉(zhuǎn)錄因子抑制劑），一項國際多中心針對CRC的臨床三期試驗（NCT03522649）正在招募，以評估Napabucasin聯(lián)用FOLFIRI 對比Napabucasin單用，在標準化療失敗后的CRC患者中的療效與安全性。預計2021年底公布初步臨床結(jié)果。

WNT信號通路上其他靶標，在CRC臨床開發(fā)上均沒有進展（無相關臨床研究），因此不在此贅述。

（3）其他

全球Notch抑制劑品種均處于早期階段，且針對CRC的臨床也處于一期，后續(xù)可跟蹤相關進展情況。Hedgehog和IGF/IGF1R靶標領域，針對CRC的臨床開發(fā)大部分終止（無進展），且并沒有披露終止的具體原因。猜測應該是療效上沒有達標，或者出現(xiàn)嚴重的或致死的不良反應事件。

四、中國結(jié)直腸癌療法進展

國內(nèi)本土藥企，針對mCRC開展了多項臨床研究，主要聚焦在小分子靶向藥（多靶點激酶抑制劑、VEGFR等）和免疫療法上（PD-1/L1）。最近實現(xiàn)了重大突破的KRAS抑制劑，以及新興的WNT通路抑制劑，國內(nèi)藥企也均有管線布局，不管是通過自研方式，還是通過license in的方式，國內(nèi)藥企的CRC開發(fā)熱點均緊跟國際趨勢，甚至個別品種的定位是全球First-in-class，有彎道超車的趨勢。國內(nèi)本土藥企針對CRC開發(fā)的品種信息概括見表9。

表9  國內(nèi)本土結(jié)直腸癌臨床在研的1類創(chuàng)新藥

▲來源：ClinicalTrials.gov、公開信息整理

備注：mFOLFOX6，指Calcium folate + 5-FU + Oxaliplatin；FOLFIRI，指Calcium folate + 5-FU + Irinotecan；XELOX，指Oxaliplatin + Capecitabine；此表只統(tǒng)計1類化藥和1類生物制品，生物類似物、其他改良新藥不在此表呈現(xiàn)。此表收錄的品種偏向于臨床開發(fā)后期階段和上市的品種，因此會有早期開發(fā)品種的遺漏，歡迎讀者補充。

a. 在小分子靶向藥領域，多靶點激酶抑制劑多被用于CRC的臨床研究。用于CRC治療的經(jīng)典多靶點激酶抑制劑，當屬瑞格非尼。它在美國獲批上市治療多種癌癥，包括結(jié)直腸癌、胃腸道間質(zhì)瘤和肝癌，于2017年在中國獲批上市治療標準化療失敗的mCRC。多靶點激酶抑制劑中，國內(nèi)本土藥企進度最快的是和黃醫(yī)藥研發(fā)的呋喹替尼，它是一種pan-VEGFR抑制劑，于2018年9月中國獲批上市，治療2L及以上標準化療失敗的mCRC。臨床結(jié)果顯示，呋喹替尼與安慰劑相比，使CRC病人的總體生存期延長2.7個月（9.3月vs 6.6月）。此外，正大天晴的安羅替尼已經(jīng)開展了針對mCRC的三期臨床。安羅替尼作用在多靶點激酶上（FGFR/PDGFR/VEGFR/c-Kit），并于2018年在中國獲批上市治療NSCLC。

b. KRAS突變廣泛的存在于CRC患者中，大約占30%-40%。目前臨床應用于KRAS突變CRC的藥物主要是抗血管增生類藥物和化療藥，即缺乏精準治療的特效藥。但是隨著全球首個KRAS抑制劑的成功上市，此靶點在CRC的治療上或能迎來重大突破。中國本土藥企在KRAS領域有數(shù)家進行了管線布局。進度較快的包括益方生物、北京加科思、貝達藥業(yè)和必貝特醫(yī)藥等，開發(fā)的臨床適應癥專門針對KRAS突變的晚期實體瘤，主要涉及CRC和NSCLC等。此外，再鼎醫(yī)藥通過license in模式迅速加入KRAS戰(zhàn)局。它獲得授權(quán)的品種Adagrasib國際上已經(jīng)開展了CRC三期臨床。再鼎的加入，會加快KRAS抑制劑在中國的開發(fā)及商業(yè)化進程。中國也有多家藥企的KRAS抑制劑處于臨床前及更早期開發(fā)階段，涉及艾力斯、德琪醫(yī)藥和上海瓔黎藥業(yè)等。

c. WNT通路抑制劑，與PD-1單抗聯(lián)用在CRC治療上具有高協(xié)同作用。研究表明，WNT通路抑制劑或能使非MSI-H型CRC患者，對免疫治療產(chǎn)生反應。目前全球范圍內(nèi)均無WNT抑制劑獲批上市。針對CRC開發(fā)的WNT抑制劑，主要為PORCN抑制劑。國內(nèi)只有廣州源生醫(yī)藥開發(fā)了一款PORCN抑制劑，目前與默沙東合作開展了聯(lián)用K藥（PD-1）治療晚期CRC的一期臨床試驗。PORCN抑制劑國際上的開發(fā)進度均偏臨床早期，且均未披露相關療效數(shù)據(jù)。源生醫(yī)藥的PORCN抑制劑在全球范圍內(nèi)屬于First-in-class創(chuàng)新藥，未來一旦成功上市，將會拓寬CRC免疫療法的獲益人群，給非MSI-H型CRC患者帶來新選擇。

d. 在免疫療法領域，國際上K藥（Pembrolizumab）于2020年6月獲得美國FDA批準批上市，用于一線治療不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR CRC患者。這是首次批準的不需要與化療聯(lián)用的一線免疫療法。臨床結(jié)果顯示K藥組無進展生存期優(yōu)于化療組（mPFS：16.5 vs 8.2月）。此次獲批開創(chuàng)了免疫療法在一線治療CRC的新篇章。而國內(nèi)的PD-1研發(fā)緊跟國際趨勢。國內(nèi)本土藥企如恒瑞、君實生物等，針對CRC對其自身管線進行了聯(lián)用（PD-1和RTK小分子抑制劑）臨床研究。但也有部分藥企的PD-1布局依然聚焦在肺癌、胃癌上。恒瑞醫(yī)藥加快了國內(nèi)免疫療法在結(jié)直腸癌應用的步伐。其開展了多項CRC臨床研究，分別是單用、聯(lián)合小分子藥物治療、聯(lián)用自家管線中貝伐珠單抗biosimilar的臨床研究。預計未來兩年內(nèi)恒瑞會披露相應的臨床進展。

e. 全球迄今為止只批準上市了3款雙抗品種（卡妥索單抗(CD3/EpCAM)因市場慘淡退市，此處個數(shù)不包括）。安進生物研發(fā)的Blincyto（Blinatumomab，CD3/CD19）于2014年獲得美國FDA批準上市，用于治療急性B淋巴細胞白血病。隨后美國FDA又于2017年批準羅氏研發(fā)的Emicizumab（靶向凝血因子X和因子IXa），治療血友病。2021年，全球第3款雙抗藥物獲批上市，即強生研發(fā)的Amivantamab（c-MET/EGFR），用于治療鉑類基礎化療后進展的EGFR外顯子20插入突變的晚期NSCLC。目前中國開發(fā)c-MET/EGFR雙抗品種的公司涉及岸邁生物、貝達藥業(yè)和嘉和生物等。目前全球上市的雙抗產(chǎn)品的獲批適應癥并未涉及CRC。

國內(nèi)專門針對CRC作臨床開發(fā)的雙抗品種目前較少，大部分雙抗優(yōu)先開展了肺癌、胃癌等臨床試驗。貝達藥業(yè)與Merus達成戰(zhàn)略合作協(xié)議，獲得靶向c-MET/EGFR雙抗MCLA-129的獨家授權(quán)許可其在中國開發(fā)、商業(yè)化，目前開展了一項針對晚期實體瘤的一期/二期臨床研究，入組人群中包括CRC患者。

（1）PD-L1/TGF-β雙抗

恒瑞醫(yī)藥研發(fā)了一款PD-L1/TGF-β雙抗（SHR-1701），開展了一項二期/三期臨床試驗，研究其聯(lián)合貝伐珠單抗生物類似藥（BP102）及化療藥XELOX一線治療CRC患者的有效性。此臨床研究目前尚未開始招募。國際上德國默克研發(fā)的雙抗M7824具有相同的靶點，不久前其與K藥的頭對頭一線治療PD-L1高表達的晚期NSCLC的三期臨床，以失敗告終。目前開展了一項與其他免疫療法聯(lián)用治療CRC的臨床二期試驗，正在招募中。TGF-β和PD-1一樣，都是腫瘤免疫逃逸的一種通路。雙特異性抗體同時阻斷兩種逃逸通路，以實現(xiàn)單抗藥物或聯(lián)合用藥不能兼具的疾病治療作用。SHR-1701作為首個進入臨床階段的國產(chǎn)PD-L1/TGF-β雙特異性抗體，它針對CRC的臨床結(jié)果我們拭目以待。

此外，國內(nèi)普米斯生物、正大天晴均有PD-L1/TGF-β雙抗品種，處于臨床一期，入組適應癥暫未涉及CRC。武漢友芝友、創(chuàng)勝集團和禮進生物等均有PD-L1/TGF-β雙抗品種處于臨床前階段。表10匯總了PD-L1/TGF-β雙抗的競爭格局。

表10  PD-L1/TGF-β雙特異性抗體研究概況

▲來源：Cortellis數(shù)據(jù)庫，公開信息整理

備注：臨床前或更早期階段品種因信息披露少，或有遺漏，歡迎讀者交流。 

（2）CEA/CD3雙抗

綠葉制藥子公司博安生物，開發(fā)了一款靶向CEA/CD3的雙特異性抗體ABP-140，正在針對實體瘤進行研究。據(jù)文獻報道，此品種在人源化小鼠結(jié)直腸癌模型中，顯示出了良好的抗腫瘤活性，且與Tecentriq（atezolizumab）聯(lián)用起到了協(xié)同增效抗腫瘤作用。ABP-140與PD-L1單用的腫瘤生長抑制率分別為：66.83% 和43.05%，聯(lián)用后增加到87.55%。

全球范圍內(nèi)針對CEA/CD3雙抗作研發(fā)的藥企，目前只有2家為羅氏和博安生物。羅氏的CEA/CD3雙抗RG7802，目前處于臨床二期（NSCLC），曾開展了針對CRC的臨床一期試驗。臨床結(jié)果顯示，RG7802單用客觀應答率（ORR）為45%；與Tecentriq聯(lián)用的ORR提高到82%。

幾乎90%的胃腸道惡性腫瘤存在CEA過表達，涉及結(jié)直腸癌、胃癌和胰腺癌。而CD3作為一種白細胞分化抗原存在于T細胞表面，功能是轉(zhuǎn)導TCR識別抗原所產(chǎn)生的活化信號。CEA/CD3雙抗能夠特異性結(jié)合腫瘤細胞上的CEA和T細胞表面的CD3。不管在人源化小鼠腫瘤模型中，還是人體的臨床研究中，CEA/CD3雙抗均體現(xiàn)出了良好的抗CRC作用，且具有顯著的協(xié)同PD-L1抗體抗腫瘤作用。因此，CEA/CD3雙抗有潛力成為CRC的又一重磅靶標。

參考資料