去年 10 月，俄羅斯億萬(wàn)富翁 Yuri Milner 在其位于舊金山南灣的超級(jí)豪宅中召開(kāi)了一場(chǎng)名為 “為衰老科學(xué)和表觀遺傳重編程創(chuàng)造愿景” 的科學(xué)會(huì)議，該會(huì)議由前任美國(guó)國(guó)家癌癥研究中心（NCI）所長(zhǎng) Richard Klausner 負(fù)責(zé)組織。在會(huì)議上，多位專家針對(duì)抗衰老議題進(jìn)行了演講和討論，他們最終決定：將花費(fèi)大筆資金來(lái)實(shí)現(xiàn)人類 “返老還童” 的夢(mèng)想，并將為該目標(biāo)挖掘人才，獲取最大的競(jìng)爭(zhēng)力。這次會(huì)議直接促成了一家嶄新抗衰老公司的建立 ——Altos Labs（以下簡(jiǎn)稱 Altos）。今年 7 月，Altos Labs 在美國(guó)和英國(guó)注冊(cè)成立，并直接瞄準(zhǔn)了生物重編程技術(shù)。作為一種使成熟細(xì)胞恢復(fù)活力的方法，一些科學(xué)家認(rèn)為，生物重編程技術(shù)可以被擴(kuò)展至整個(gè)動(dòng)物身體，最終用于延長(zhǎng)人類壽命。目前，Altos 已經(jīng)吸引了世界首富 Jeff Bezos 和 Yuri Milner 的支持。據(jù)悉，該公司計(jì)劃將在灣區(qū)、圣地亞哥、劍橋、英國(guó)和日本等地建立多個(gè)研究所。生物重編程技術(shù)顯而易見(jiàn)的是，當(dāng)前的抗衰課題仍然處于早期研究階段。為此，Altos 正在廣泛招聘相關(guān)領(lǐng)域的科學(xué)家及教授，并承諾讓他們針對(duì)各自的課題進(jìn)行不受約束的自由探索，而不急于進(jìn)入應(yīng)用領(lǐng)域。更高的薪水，且不考慮應(yīng)用轉(zhuǎn)化。目前，Altos 已經(jīng)通過(guò)這兩項(xiàng)誘人的條款網(wǎng)羅了眾多專家，包括由于研究人類和動(dòng)物混合胚胎而充滿爭(zhēng)議的 Juan Carlos Izpisúa Belmonte，以及 “表觀遺傳時(shí)鐘” 領(lǐng)軍人物 Steve Horvath，和 Manuel Serrano 等。其中，諾獎(jiǎng)得主山中伸彌（Shinya Yamanaka）成為了 Altos 科學(xué)顧問(wèn)委員會(huì)的主席和無(wú)償顧問(wèn)。圖丨山中伸彌（來(lái)源：The Royal Society）2006 年，山中伸彌發(fā)現(xiàn)成年體細(xì)胞可以通過(guò)傳遞四種轉(zhuǎn)錄因子（Oct3/4、Sox2、Klf4 和 c-Myc，稱為 “山中因子”），被重新編程為具有類似胚胎干細(xì)胞的多能狀態(tài)。這些被稱為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPS) 的重編程細(xì)胞有可能發(fā)育成體內(nèi)的所有細(xì)胞類型，現(xiàn)已作為疾病建模、藥物篩選和細(xì)胞治療的寶貴工具。這項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性的工作確立了 iPS 細(xì)胞技術(shù)領(lǐng)域。需要知道的是，重新編程并不直接等同于恢復(fù)活力或是 “年輕化”。對(duì)于胚胎細(xì)胞來(lái)說(shuō)，重要的不是它的 “年齡”，而是它的特性。而重編程技術(shù)正是改變了細(xì)胞的特性。2012 年，山中伸彌與英國(guó)生物學(xué)家 John B .Gurdon 因生物重編程技術(shù)一同獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。2013 年，來(lái)自西班牙巴塞羅那生物醫(yī)學(xué)研究所的 Manuel Serrano 發(fā)表論文，他首次嘗試將山中因子應(yīng)用在小鼠身上。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果雖然誘人，但也令人恐懼。根據(jù)重編程發(fā)生程度的不同，除了部分小鼠顯示出組織年輕化的跡象之外，另一些小鼠則分化出現(xiàn)畸胎瘤。這一結(jié)果提示了重編程技術(shù)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。到了 2016 年，Izpisúa Belmonte 的實(shí)驗(yàn)室在小鼠實(shí)驗(yàn)中，改善了衰老細(xì)胞和其生理特征，并延長(zhǎng)了早衰老小鼠模型的壽命。其研究成果發(fā)表于 Cell 期刊。去年 12 月，來(lái)自哈佛大學(xué)的研究員發(fā)表論文登刊 Nature，聲稱通過(guò)重新編程技術(shù)能夠使老年小鼠恢復(fù)視力。Altos 聘請(qǐng)的其他員工還包括 Peter Walter，他在加州大學(xué)舊金山分校的實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)了一種對(duì)于阿茲海默病人恢復(fù)記憶有顯著幫助的合成分子。而重編程專家 Wolf Reik 也于 7 月辭去英國(guó) Babraham 研究所所長(zhǎng)一職，該中心表示其離職原因是接受了 “另一個(gè)研究機(jī)構(gòu)” 的工作，而現(xiàn)在，Reik 的去向已然揭曉。此外，鑒于生物重編程技術(shù)與基因組中的表觀遺傳學(xué)具有強(qiáng)烈的科學(xué)聯(lián)系，加州大學(xué)洛杉磯分校的教授 “表觀遺傳時(shí)鐘” 的開(kāi)發(fā)者 Steve Horvath 也加入了 Altos 研究陣容。這種甲基化時(shí)鐘通過(guò)測(cè)量基因上的 “表觀遺傳” 標(biāo)記，將是衡量抗衰老或年齡逆轉(zhuǎn)藥物效果的重要方法。資本下場(chǎng)，最初目標(biāo)是產(chǎn)出 “偉大的科學(xué)”？重編程被認(rèn)為是 “重復(fù)次數(shù)最多的實(shí)驗(yàn)之一”，這一過(guò)程在自然界中普遍存在：受精卵變成胚胎，并在九個(gè)月后生出一個(gè)嬰兒，這就是一種 “重編程” 過(guò)程。不過(guò)，想要利用該技術(shù)并進(jìn)行醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化顯然為時(shí)尚早。曾在 Izpisúa Belmonte 實(shí)驗(yàn)室工作，瑞士洛桑大學(xué)的教授 Alejandro Ocampo 表示，重編程技術(shù)的高風(fēng)險(xiǎn)和致癌等因素，使其距離人體實(shí)驗(yàn)還十分遙遠(yuǎn)。但必須承認(rèn)的是，該技術(shù)在實(shí)驗(yàn)室階段已經(jīng)取得了無(wú)可爭(zhēng)議的、可重復(fù)的效果。“你可以從一個(gè) 80 歲的老人身上取出一個(gè)細(xì)胞，然后在體外將年齡逆轉(zhuǎn) 40 歲，沒(méi)有其他技術(shù)可以做到這一點(diǎn)。” Ocampo 說(shuō)。除了技術(shù)問(wèn)題之外，Ocampo 還質(zhì)疑當(dāng)前的重編程技術(shù)是否能夠從商業(yè)投資中受益。目前，已經(jīng)有太多資金和公司正在試圖進(jìn)入重編程研究領(lǐng)域，而該領(lǐng)域技術(shù)可能尚未準(zhǔn)備好。“這個(gè)概念很強(qiáng)大，但有很多炒作?！?/span>據(jù)美國(guó)大學(xué)商學(xué)院教授 Will Gornall 稱，雖然沒(méi)有正式對(duì)外宣布，但 Altos 已于今年在特拉華州注冊(cè)成立。據(jù) 6 月份在加利福尼亞州提交的文件表明，該公司已籌集了至少 2.7 億美元。一些專家表示，政府資助機(jī)構(gòu)在抗衰老技術(shù)方面的投資不夠。與之相比，Altos 則像是一個(gè)巨大的賭注。Gordian Biotechnology 首席科學(xué)官 Martin Borch Jensen 表示，“它的建立將讓我們知道，重新編程是否有效，甲基化時(shí)鐘是否可以成為衰老過(guò)程的生物標(biāo)志物。如果它們確實(shí)有效，將產(chǎn)生巨大的影響。”據(jù)悉，Altos 通過(guò)提供每年 100 萬(wàn)美元及以上的薪水，加上股權(quán)，以及免于申請(qǐng)助學(xué)金等優(yōu)厚條件來(lái)吸引大學(xué)教授和科學(xué)家。已經(jīng)確認(rèn)接受工作邀請(qǐng)的 Serrano 則透露，Altos 支付的酬勞相當(dāng)于他現(xiàn)在收入的 5 到 10 倍。有了強(qiáng)大的資本支撐，廣泛的基礎(chǔ)研究支持，這對(duì)于穩(wěn)扎穩(wěn)打、被好奇心牽著走的研究人員顯然是一個(gè)好消息，不過(guò)這就使得 Altos 的運(yùn)營(yíng)和未來(lái)變得撲朔迷離。這究竟是一家公司還是營(yíng)利性學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)？我們很難猜測(cè)。據(jù)一位知情人士表示，該公司的最初產(chǎn)出將是 “偉大的科學(xué)”。無(wú)論如何，當(dāng)前可以肯定的是，Altos 近期目標(biāo)并不是賺錢。Serrano 介紹，現(xiàn)階段的主要問(wèn)題是調(diào)整重編程技術(shù)以便安全地使動(dòng)物 “恢復(fù)活力”，此外將嘗試讓該技術(shù)通過(guò)藥物實(shí)現(xiàn)以取代基因工程。“在我看來(lái)，山中因子在臨床上使用并不現(xiàn)實(shí)。” Serrano 說(shuō)，“這一技術(shù)涉及到基因引入，而其中一些將有致癌風(fēng)險(xiǎn)。這很難通過(guò)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的審查?！?/span>“Altos Labs 的理念是進(jìn)行好奇心驅(qū)動(dòng)的研究，從而讓我們做一些喜歡和擅長(zhǎng)的研究。” Serrano 說(shuō)，他計(jì)劃搬到英國(guó)劍橋，并加入那里的 Altos 工廠。現(xiàn)在，包括 Life Biosciences、Turn Biotechnologies、AgeX Therapeutics、Shift Bioscience 和 Youthereum Genetics 等初創(chuàng)公司都在針對(duì)重編程技術(shù)展開(kāi)研究。不過(guò)，目前這些公司均未進(jìn)入到人體臨床試驗(yàn)階段。作為競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，Altos 今后將不可避免地與 Calico Labs 進(jìn)行比較。Calico 作為一家由 Google 和制藥巨頭艾伯維（AbbVie）共同支持的抗衰老及相關(guān)疾病的公司，今年 5 月，其發(fā)表了有關(guān)重編程抗衰老的第一份預(yù)印本（未經(jīng)同行審評(píng)）。該研究結(jié)果表明，瞬時(shí)多能重編程會(huì)帶來(lái)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，但可以通過(guò)替代策略實(shí)現(xiàn)年輕基因表達(dá)的恢復(fù)。Calico 還發(fā)現(xiàn)，瞬時(shí)重編程恢復(fù)了脂肪細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞（多能成體干細(xì)胞）中年輕基因的表達(dá)，但也暫時(shí)抑制了體細(xì)胞鑒定程序。今年 7 月，艾伯維和 Calico 宣布第二次擴(kuò)大合作，重點(diǎn)關(guān)注衰老和與年齡相關(guān)的疾病。中年危機(jī)產(chǎn)生的投資？都說(shuō)年輕人夢(mèng)想發(fā)財(cái)，富人夢(mèng)想年輕。這句話或許可以解釋 59 歲的 Milner 和 57 歲的 Bezos 投資抗衰老公司的初衷。熟悉 Altos 組建過(guò)程的人士介紹，最初 Milner 對(duì)于重編程的興趣是出于慈善目的。不過(guò)在 Richard Klausner 的指導(dǎo)下，Altos 于 2021 年正式成立以便加快研究進(jìn)展。Klausner 曾創(chuàng)辦了 Juno Therapeutics 和癌癥測(cè)試公司 GRAIL 等公司。而現(xiàn)在，他成為了 Altos 的首席執(zhí)行官。去年 12 月發(fā)表小鼠恢復(fù)視力研究的哈佛大學(xué)研究員 David A. Sinclair 認(rèn)為，這是一個(gè) “新生” 領(lǐng)域，但它將具有獨(dú)特的前景。“你還能做些什么來(lái)逆轉(zhuǎn)自身年齡？在實(shí)驗(yàn)室中，我們正在探索重編程技術(shù)在各種主要器官和組織的可行性，例如皮膚、肌肉和大腦 —— 看看有哪些細(xì)胞可以被恢復(fù)活力?！?據(jù) Sinclair 表示，他并沒(méi)有加入 Altos。雖然目前尚無(wú)法確認(rèn) Bezos 在 Altos 的持有股份數(shù)量，但可以肯定的是，他也處于衰老帶來(lái)的煩惱之中。2017 年，Bezos 曾投資美國(guó)的抗衰老公司 Unity Biotechnology，然而其開(kāi)發(fā)的抗衰老藥物于 2020 年在骨關(guān)節(jié)炎 II 期實(shí)驗(yàn)中遭遇失敗。在給亞馬遜股東的最后一封信中，Bezos 引用了生物學(xué)家 Richard Dawkins 在其著作中發(fā)表關(guān)于死亡的一句話：“避免死亡是你必須努力的事情...... 若非如此，生命終將與周圍的環(huán)境融合而不再以自主的生物形式存在。這就是死亡的過(guò)程。”- https://www./2021/09/04/1034364/altos-labs-silicon-valleys-jeff-bezos-milner-bet-living-forever/
- https://www./content/10.1101/2021.05.21.444556v2
- Tech Moguls Splash Cash on Anti-Aging Tech - SWFI
- https://www./articles/nature12586
- https://www./articles/s41586-020-2975-4
- https://www./content/10.1101/2021.05.21.444556v2
- https://www./trends-news/unity-biotechnology-anti-aging/
- https://www./fulltext/S0092-8674(16)31664-6#secsectitle0035
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