間質(zhì)性肺疾病 （ILD）/  彌漫性實質(zhì)性肺疾?。―PLD）是指由許多已知或未知原因引起的一組彌漫性肺疾病的總稱。它們具有共同的病理特征，如累及部位為肺泡壁和肺泡腔，病變特征主要是「炎癥和纖維化」，但是這些病變形式、程度和分布不同（下圖），形成不同類型的間質(zhì)性肺炎和不同的臨床表型；共同的臨床、病理生理特征是呼吸困難，肺功能呈換氣功能障礙和限制通氣功能障礙，影像顯示為胸部廣泛浸潤影。

圖：不同類型間質(zhì)性肺炎的病理表現(xiàn)

ILDs的特征通常是炎癥和纖維化并存 [1-8]

炎癥和纖維化在ILDs早期發(fā)病時可以共存，但是在疾病發(fā)展過程中，炎癥和纖維的程度會有些不同，比如，特發(fā)性肺纖維化早期時就是纖維化較明顯，但過敏性肺炎早期是炎癥比較突出（到后期也變成纖維化比較明顯），相應(yīng)的，「纖維化性間質(zhì)性肺疾病」的治療也可根據(jù)其炎癥和纖維化的具體程度進行調(diào)整，纖維化是影響疾病治療反應(yīng)和預(yù)后的重要方面，抗纖維化藥物可以延緩疾病進展。

圖：纖維化性間質(zhì)性肺疾病的發(fā)生發(fā)展與治療策略

何為「纖維化性間質(zhì)性肺疾病」？

從病理來看，有肺泡、小葉間隔間隔增厚，還有成纖維細胞增生，膠原沉積，最后導(dǎo)致蜂窩肺，肺結(jié)構(gòu)破壞。

從影像學(xué)看，高分辨CT顯示有磨玻璃樣改變、網(wǎng)格，蜂窩，還有牽拉性的支氣管擴張，最后導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)破壞。

圖：纖維化性間質(zhì)性肺疾病的影像與病理改變 [9-12]

間質(zhì)性肺炎的預(yù)后與臨床行為或表型相關(guān) [13,14]

在臨床中，我們可以看到，這些不同的高分辨率CT表現(xiàn)所對應(yīng)的間質(zhì)性肺炎類型是不一樣的，比如這些分別是RB-ILD、DIP、COP、NSIP……我們可以發(fā)現(xiàn)，患者經(jīng)過戒煙或激素治療，大部分能夠基本甚至完全吸收。

但是，下圖是特發(fā)性肺纖維化（IPF）早、中、晚期，疾病在不斷進展，最后出現(xiàn)彌漫的網(wǎng)格、蜂窩樣改變。

由此可見，患者的預(yù)后是和病理類型，或臨床表型或者疾病行為是相關(guān)的。下圖為不同類型IIP存活率，與NSIP等類型相比，IPF/UIP患者生存預(yù)后最差。

過敏性肺炎的預(yù)后與病理類型或纖維化相關(guān)，我們發(fā)現(xiàn)，有些過敏性肺炎的預(yù)后好，有些不好，這是根據(jù)它不同的組織病理類型決定的。[15,16]

（Group A:BOOP/cNSIP；Group B:fNSIP；Group C:UIP-like）

觀察發(fā)現(xiàn)BOOP、cNSIP相對來說預(yù)后較好，但是fNSIP和UIP-like的預(yù)后不好（上圖左），再進一步把它們分成「是否有纖維化」，同樣也是有纖維化的患者預(yù)后不好（上圖右），就再次證實患者預(yù)后和他的病理類型、是否有纖維化是有關(guān)系的。

因此，2020年，ATS發(fā)布了一個過敏性肺炎相關(guān)的臨床指南，指南對HP進行了臨床分型。

我們過去知道，過敏性肺炎是分為急性、亞急性和慢性的，因為研究發(fā)現(xiàn)患者的預(yù)后實際上與是否有纖維化有關(guān)，所以這版指南就把患者分為「非纖維化型和纖維化型」。

我結(jié)合過去的內(nèi)容給大家總結(jié)一下，「非纖維化型」就是過去所謂的急性和亞急性，在數(shù)天、數(shù)周發(fā)病的，影像學(xué)主要表現(xiàn)磨玻璃影、馬賽克征，還有小氣道病變（小葉中心結(jié)節(jié)，air-trapping），對應(yīng)的間質(zhì)性肺炎的類型就是NSIP、OP、肉芽腫、細支氣管炎。

「纖維化型」相對于過去所謂的慢性，所以它要么就是一個隱匿疾病，要么就是數(shù)月或者數(shù)年才發(fā)生的，在影像學(xué)上表現(xiàn)為不規(guī)則細、粗網(wǎng)格，小葉間隔增厚，蜂窩，牽拉支擴，馬賽克；對應(yīng)的病理類型是fNSIP，可能UIP，UIP，小氣道病變。[17]

這是纖維化性間質(zhì)性肺疾病譜，它是非常龐大的疾病譜?！柑匕l(fā)性肺纖維化」是一種表現(xiàn)不斷進展的纖維化疾病，所以在間質(zhì)性肺疾病中是一個惡性的疾病，其他一些非IPF的間質(zhì)性肺疾?。╪-IPF-ILD），如剛才所講的慢性過敏性肺炎等，無論從疾病行為還是病理生理都與IPF非常相似，都具有纖維化性間質(zhì)性肺疾病的表現(xiàn)。[18]

ILD的疾病行為進行分類：

ATS/ERS對IIPs的分類為炎癥主導(dǎo)、纖維化主導(dǎo) [19-21]：

1、炎癥主導(dǎo)：

這些患者要么通過戒煙、要么通過激素治療就能夠緩解。

2、纖維化主導(dǎo)：

這里又可分為相對穩(wěn)定的、不斷進展的，IIP共識工作組也建議將纖維化ILDs分類：

這是近些年的間質(zhì)性肺疾病分類與概念演變：

2013年的分類比較完整，但也提出了還有一部分不能進行很好的分類，如不能分類的IIP（U-IIP）、AFOP，實際上這時已經(jīng)提出了疾病行為分類，就是剛才我所講的，是炎癥主導(dǎo)還是纖維化主導(dǎo)？這兩者的預(yù)后是不一樣的。后來，又有一些新類型，例如IPAF這種具有自身免疫色彩的類型逐漸被認識，但還沒有作為「能達到一致意見」的分類。近些年，相繼有進展性纖維化間質(zhì)性肺疾病（PF-ILD）和肺間質(zhì)異常。在我們對間質(zhì)性肺疾病的不斷認識中（尤其是做肺癌的早期篩查中），更多地注意到有些患者雖然尚無癥狀，但已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些纖維化的改變，即有肺間質(zhì)異常，這些就有可能會進展為纖維化間質(zhì)性肺疾病，所以他們也有預(yù)后不好的可能。這些目前還沒有達到特別統(tǒng)一的認識，還在不斷完善中。

下面重點來說一下，進展性纖維化間質(zhì)性肺疾病。

這可能是大家在臨床中經(jīng)常見到的一些影像學(xué)表現(xiàn)，這是一位49歲的男性PF-ILD，影像最初表現(xiàn)為彌漫的細網(wǎng)格磨玻璃樣改變伴牽拉支氣管擴張（左），三年后，病變不斷擴展，牽拉支氣管擴張更加的明顯（中）。6年后更加的嚴重了，肯定是進展的表現(xiàn)了（右）。

（來源：Eur Respir Rev 2018; 27: 180076 [https:///10.1183/16000617.0076-2018].）

這個病例早期還是一個比較輕的、不能分類的間質(zhì)性肺疾病。三年后更加嚴重，已經(jīng)有蜂窩樣改變伴牽拉支氣管擴張，隨著病程延長更加明顯了，這也是一個具有進展表型的纖維化型間質(zhì)性肺疾病。

（來源：Wong et al. Respiratory Research (2020) 21:32）

過敏性肺炎的預(yù)后常常是很好的，但如果持續(xù)暴露、不去處理也一樣可以進展，例如這位CHP患者的影像學(xué)表現(xiàn)相對較輕，逐漸有比較明顯的改變。所以非IPF的這些間質(zhì)性肺疾病，也可能會表現(xiàn)為不斷進展的、呈現(xiàn)纖維化的表現(xiàn)。

（來源：Wijsenbeek M, Cottin V. Spectrum of fibrotic lung diseases. N Engl J Med 2020;383:958-68.）

進展性纖維化性ILD（PF-ILD）[21,25]：

定義：胸部高分辨率CT（HRCT）：纖維化性病變呈彌漫性分布，范圍>10％（蜂窩肺、網(wǎng)狀影、牽拉性支氣管擴張等），在經(jīng)過積極的藥物治療病情仍持續(xù)惡化（癥狀無改善/加重、肺功能進行性下降、胸部影像學(xué)提示病情進展）。

PF-ILD流行病學(xué) [25-29]：

除IPF，多達1/3非IPF-ILD呈進行性纖維化性表型。IPF的患病率為8-60/10萬，是常見PF-ILD，（13-40）%的非IPF-ILD也呈PF-ILD表型；在歐洲，ILD患病率為76/10萬，PF-ILD患病率為20/10萬；在美國，ILD患病率為74.3/10萬，PF-ILD患病率為28/10萬。

圖：ILD在美國和歐洲的患病率

進行性纖維化性ILDs的特征 [30-32]：

非IPF的慢性纖維化性ILDs患者具有發(fā)展進行性表型的風(fēng)險，進行性纖維化性ILDs自然病程特點與IPF相似——從癥狀來看，呼吸困難不斷加重、肺功能不斷惡化、纖維化程度增加、最后導(dǎo)致早期死亡。

纖維化性ILD的HRCT表現(xiàn) [24]：

（來源：Wijsenbeek M, Cottin V. Spectrum of fibrotic lung diseases. N Engl J Med 2020;383:958-68.）

這些影像是系統(tǒng)性硬化癥、抗合成酶綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎引起等不同類型疾病導(dǎo)致纖維化的HRCT表現(xiàn)。

我們怎么能夠判斷疾病是不是進展了呢？在HRCT顯示有纖維化的基礎(chǔ)上，24個月內(nèi)符合以下任意一項標準即可判斷為「進行性（progressive）」。如果沒有肺功能，只有癥狀和HRCT，這也能夠判斷存在加重、有進展表現(xiàn)。

再次強調(diào)，胸HRCT中，纖維化性病變（蜂窩肺、網(wǎng)狀影、牽拉性支氣管擴張等）呈彌漫性分布的范圍>10％即為PF-ILD。

看看肺纖維化的形成機制，在早期纖維化啟動，具有疾病特異性：遺傳易感、老化、環(huán)境危險因素（trigger）、初始炎癥反應(yīng)等等；在晚期纖維化，呈現(xiàn)纖維化機制共享，profibrotic milieu TGF-β/CTGF/PDGF/WNT，持續(xù)纖維化形成 [24]。

來源：Wijsenbeek and Cottin.N Engl J Med 2020: 383: 956-68

IPF/UIP始于肺泡上皮損傷后異常修復(fù)，在這個過程中，炎癥可能不那么明顯。而過敏性肺炎、結(jié)締組織疾病這些都是和免疫反應(yīng)相關(guān)的，早期炎癥反應(yīng)比較明顯。但無論是何原因所致肺損傷，都可能會涉及到肺泡上皮-成纖維細胞異常通訊，最終都導(dǎo)致了成纖維細胞不斷被激活，產(chǎn)生纖維化，甚至產(chǎn)生惡性循環(huán)導(dǎo)致纖維化不斷加重。

在抗纖維藥物方面，尼達尼布和吡非尼酮是目前臨床可用的。

1、尼達尼布（Nintedanib）

它是血小板衍化生長因子受體（PDGFR）/血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）/成纖維細胞生長因子受體（FGFR），可以用來治療特發(fā)性肺纖維化，既然和其他一些間質(zhì)性肺疾病的纖維化形成機制是共通的，所以，尼達尼布是否可以運用到其他疾病的治療中？能否延緩病情進展呢？

這是一項SENSCIS試驗，目的在于探究尼達尼布治療SSc-ILD患者52周的療效及安全性。研究證實：和安慰劑組相比，尼達尼布顯著減緩SSc-ILD患者FVC年下降率，延緩下降44%；兩組之間的差值為40.95 mL/年，P=0.0350。[33]

在整體人群第52周FVC自基線處絕對變化均值（mL）來看，第52周的FVC自基線期的絕對改變結(jié)果和在52周內(nèi)FVC的年下降率的減緩保持一致，尼達尼布組第52周的FVC自基線期的絕對改變均值約為安慰劑組的一半，兩組間的差值為46.41 mL。

圖：在52周內(nèi)所觀察到的FVC自基線期改變均值顯示，兩條曲線從一開始即緩慢分離，第12周以后分離更加清晰，而此趨勢一直保持到第52周。

這項研究中整體人群的ILD分類如下 [35]：

注：自身免疫性ILDs包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)ILD（尼達尼布12.7％；安慰劑14.2％），SSc-ILD（尼達尼布6.9％；安慰劑4.8％），混合性結(jié)締組織病-ILD（尼達尼布2.1％；安慰劑3.6％）以及「其他纖維化ILD」中選擇的其他術(shù)語；其他ILDs包括結(jié)節(jié)病、暴露相關(guān)ILD和「其他纖維化ILD」中選擇的其他術(shù)語。

圖：（左）自身免疫性疾病相關(guān)ILD患者在52周內(nèi)的FVC下降率；（右）根據(jù)ILD診斷結(jié)果分組，各亞組患者52周內(nèi)的FVC下降率。

2、吡非尼酮

它是一個多靶向的抗纖維化藥物——拮抗炎癥因子、拮抗氧化應(yīng)激、拮抗纖維化因子、促進抗纖維化因子，進而產(chǎn)生抗纖維化作用……那么，它可不可以用來治療除特發(fā)性肺纖維化以外的進行性纖維化間質(zhì)性肺疾病患者？[34]

圖：（左）吡非尼酮治療組FVC%預(yù)測值從基線至第48周的下降顯著低于安慰劑組（p = 0.043），（右）吡非尼酮治療組DLco預(yù)測值從基線至第48周的下降顯著低于安慰劑組（-0.1 vs -0.4mmol/kPa/min，p = 0.023）。

RELIEF試驗表明，吡非尼酮治療除IPF以外的PF-ILD，可減緩患者FVC下降趨勢，副作用特征與IPF試驗中報告的相似，可能是PF-ILD患者的合理選擇。

同時，研究也顯示，吡非尼酮較安慰劑，顯著改善不可分類的進行性纖維化ILD患者的肺功能。[37,38]

圖：（左）較基線時預(yù)測FVC平均下降值（ml）；（右）FVC下降>10%的患者比例

進展性纖維化間質(zhì)性肺疾病實際包括很多類型，需要分類處理 [24]：

間質(zhì)性肺炎表型及處理：

纖維化ILD的綜合管理 [41]：

注：?基于特定ILD診斷的標準治療；?有關(guān)疾病進展的定義，請參閱George PM et al. Lancet Respir Med 2020;8:925–34原文Panel1

本文完