1981年，美國FDA正式通過了注射性膠原蛋白的注冊（1985年，TR Knapp）；2003年12月，透明質酸類注射美容產(chǎn)品正式進入市場，且每年以近25%的速度快速增長，成為僅次于肉毒毒素之后的第2大類注射美容產(chǎn)品。透明質酸又稱玻尿酸，是一種酸性黏多糖，具有強大的吸水能力，它的含量直接影響人體皮膚的彈性，與人體的衰老密切相關。

將透明質酸類產(chǎn)品注射于患者的真皮層或皮下組織，因其具有生物相容性高、安全、不良反應小等優(yōu)點，目前已成為較理想的皮膚軟組織填充材料之一。筆者現(xiàn)將近年來在臨床中應用透明質酸填充注射而引起的并發(fā)癥種類、成因以及預防和治療方法作一綜述。

1  透明質酸的作用

在臨床中，將透明質酸注入真皮或皮下組織中，會使皮下組織容積增大，同時透明質酸可以吸收周圍組織的水分，使原本松弛、凹陷的皮膚體積增大而恢復飽滿的形態(tài)。透明質酸主要用于填充面部凹陷、除皺、隆鼻、治療半側顏面部萎縮等。

將透明質酸注射于面部凹陷處，能有效地改善患者的鼻唇溝皺褶、眉間紋、魚尾紋及淚溝等；注射于唇部，可起到支撐唇部、增強唇的立體感效果；注射于鼻部的皮下組織，可提高鼻背，修復鼻尖，從而改善鼻外觀。

2  早期并發(fā)癥的處理及預防

透明質酸注射后的不良反應常表現(xiàn)為輕度疼痛、局部紅腫、瘀斑和瘙癢癥狀，一般于注射后的1~3d出現(xiàn)，2周內癥狀會自然消失。其發(fā)生率依次為：腫脹77%，紅斑60%，疼痛21%，瘀斑16%。在臨床操作時，需要醫(yī)師精準、熟練地掌握注射技術，適當加用局部麻醉藥物；在治療前后，對局部皮膚采取冷敷措施；術前2周，避免服用抗凝和擴張血管藥物等，以減少并發(fā)癥的發(fā)生。

2.1  過敏反應  

局部過敏反應多見于注射后1~3個月，通常由飲酒或食用辛辣食物、海鮮等誘發(fā)。好發(fā)于淚溝及面中部等區(qū)域，表現(xiàn)為不同程度的局部紅腫和發(fā)病間隔無規(guī)律。

Lupton和Alster認為注射透明質酸后，皮膚極少發(fā)生過敏反應，而且有50%的過敏反應會在3周內消退；過敏反應輕微者，可口服抗組胺類藥緩解；明顯者，可口服甲基潑尼松龍；對反復發(fā)作者，可給予透明質酸酶溶解，徹底清除后不易復發(fā)。隨著透明質酸注射填充劑制作工藝的發(fā)展和產(chǎn)品的進一步純化，過敏反應的發(fā)生率也會隨之下降。

2.2  血管栓塞

血管栓塞是透明質酸填充注射最嚴重的并發(fā)癥，可能導致較嚴重的后果。由于頭面部血運豐富，側支循環(huán)發(fā)達，注射材料一旦進入血管，其走行方向有很大的不確定性。

惡性栓塞事件常由多種因素同時而導致，包括：（1）填充劑誤注入血管腔內，致管腔阻塞；（2）填充劑量過大致局部組織水腫后，壓迫鄰近血管；（3）針頭刺破血管壁，啟動內源性凝血途徑，形成血栓；（4）因局部出血、血腫，壓迫附近組織，使局部組織產(chǎn)生劇烈疼痛和皮膚蒼白。

如血管痙攣、注射區(qū)域皮膚呈廣泛均勻的蒼白；靜脈栓塞，局部皮膚呈網(wǎng)狀、花斑樣、青紫樣外觀，并呈區(qū)域性分布；眉間及額部正中區(qū)域易發(fā)生壞死，因為此部位的交通支較少，血運由滑車上動脈的分支單獨提供。

另外，面動脈在鼻唇溝起點附近發(fā)出鼻外側動脈，栓塞可增加鼻翼壞死的風險，內眥與鼻根交界處的鼻背動脈與內眥動脈吻合支栓塞會致此處區(qū)域的皮膚壞死。

在注射劑量及壓力大的情況下，注射物也可通過眶上動脈和滑車上動脈逆流入眼動脈分支，從而造成失明或視野缺失等嚴重并發(fā)癥。一旦發(fā)生血管栓塞，應立即停止注射，排除注射物，改善血液循環(huán)。并通過加壓按摩，降低局部組織壓力，以及采用局部熱敷，促進小血管擴張或應用硝酸甘油軟膏按摩，改善局部血液循環(huán)。

也有學者建議，在透明質酸不當注射后24h內，采用透明質酸酶進行溶解，能有效減少壞死區(qū)域的面積；而超過24h，采用透明質酸酶溶解，則不能減少壞死區(qū)域的面積。還有學者認為，使用鈍針頭，并采用緩慢退針的注射技術，以及采用利多卡因稀釋注射藥物后，能降低并發(fā)癥的發(fā)生率。

2.3  口唇皰疹

Dougherty等報道，有4%的患者在接受透明質酸豐唇治療后出現(xiàn)了皰疹狀反應，此種皰疹狀反應可能是由于曾經(jīng)感染過單純皰疹病毒的人群，其體內潛伏的皰疹病毒被注射行為激活而導致?？赏庥冒⑽袈屙f軟膏治療；對水皰過大者可行抽吸治療，必要時口服伐昔洛韋3~7d。

2.4  矯枉不足或矯枉過度 

注射填充劑量不足或注射位置過深等均可造成矯正的效果不理想。對矯枉過度者，可吸出部分填充劑或采用透明質酸酶溶解后，行局部修整。

2.5  局部感染

通常注射區(qū)域發(fā)生感染，是由于不規(guī)范的注射操作所致。若系針眼感染，應盡量從針眼部位擠出注射劑，給予口服抗生素，每日局部清創(chuàng)換藥至痊愈。另一原因是皮膚的血管栓塞，由于皮膚組織的變性和壞死而引起繼發(fā)感染。若系皮下感染，多由于皮下一次性注射量過多，而且操作欠規(guī)范或注射前局部已經(jīng)存在感染灶等導致。

因此，除口服抗生素外，需要抽吸出注射物及分泌物，每日用抗生素鹽水沖洗1次至流出清澈的沖洗液為止，直至痊愈。

3  遠期不良反應

3.1  皮下硬結

注射過于表淺易造成皮下硬結，通常發(fā)生在注射后1～4周，表現(xiàn)為局部可見或可觸及的質軟結節(jié)，邊界欠清晰。通過局部加壓按摩或熱敷可改變結節(jié)形態(tài)，甚至使其消失，必要時可使用透明質酸酶溶解，使結節(jié)迅速消失。

3.2  延遲性色素沉著

透明質酸與膠原不同，其質地潤滑，注射過程中易出血，所以，注射透明質酸后出現(xiàn)瘀斑的可能性相對較大，同時進入真皮的透明質酸也有誘捕血細胞的作用，導致注射透明質酸區(qū)域的皮膚出現(xiàn)朱紅色、藍色斑塊、持久性紅斑、痤瘡狀損害和瘀斑后的色素沉著。

3.3  免疫性反應和肉芽腫

透明質酸是幾乎存在于所有物種中的多糖，因此，它被認為是具有免疫惰性的，能夠作為一個理想的生物植入物。鑒于其生物相容性及非永久性（6～9個月）等特點，一般認為透明質酸沒有遠期的不良反應。然而，最近的一項研究證明，透明質酸注射1~36個月可能形成結節(jié)。

盡管其具有低免疫原性，但將其植入軟組織中也可導致遲發(fā)型超敏反應，表現(xiàn)為異物肉芽腫、無菌膿腫或者非炎性纖維瘤。Lemperle和Duffy研究顯示，免疫性反應發(fā)生率為0.8%，其中囊性肉芽腫最為多見，在注射后2~11個月時發(fā)生，可持續(xù)2～10個月，部分患者在1年內未經(jīng)治療會逐漸消退。

此類肉芽腫可通過局部注射皮質類固醇激素治療，如果注射治療無效，則應采用手術切除，但易復發(fā)。

3.4  填充物游走移位  

填充物游走主要發(fā)生在鼻唇溝等經(jīng)常活動的部位，由于面部的活動會不斷地擠壓填充物，從而導致其移動。此外，如果在疏松的組織層次內注射較大量的填充物，受其重力的影響，填充物也會向下移動。

因此，注射鼻部等區(qū)域時，可用手來按捏塑形，使其分布均勻，輪廓柔和，防止填充物擴散或游走；術后應固定注射區(qū)域，告知患者減少大笑等面部活動，注意避免填充部位的碰撞和熱敷，預防填充物游走移位。

3.5  毛細血管擴張  

代償性的血管增生出現(xiàn)于長期受壓而導致組織缺血的部位，由于反復多次的局部注射會增加毛細血管擴張的概率，其中頦部的反復注射較常見，表現(xiàn)為注射部位的條索狀皮膚呈藍色變。所以，避免單一部位的多次、多量、淺層注射，能有效預防毛細血管擴張。對于已經(jīng)出現(xiàn)的毛細血管擴張，可采用IPL或激光治療。

4  展望

透明質酸填充劑是一種相對安全、功能多樣、療效肯定的較理想填充劑，也是目前用來矯正皮膚皺褶和輪廓不佳的首選填充劑。但是，關于透明質酸類填充劑的并發(fā)癥，尚需要更多病例報道的積累，特別是在血管栓塞的機制方面。

這些未來的補充報道，將使我們更加明確常見的并發(fā)癥，以加強相關并發(fā)癥的預防，推進產(chǎn)品的改進，從而使透明質酸填充劑在醫(yī)學美容領域有更廣闊的應用前景。

總之，隨著人們對透明質酸了解的不斷深入，其在美容方面的應用將更加精確、安全和廣泛；隨著技術和研發(fā)水平的提高，也會有越來越多的透明質酸類新品，具備更好的性能和填充能力，為人類健康和美容市場的發(fā)展譜寫新篇章。

本文作者：高宇 李青峰

本文摘自：《中國美容整形外科雜志》2015年1月第26卷第1期