隨著研究的不斷證實，免疫療法已成為腫瘤治療的重要組成部分，甚至在某些癌癥類別里成為一線主要治療藥物。但大家需要注意的是，并不是所有癌癥人群免疫治療都會有效果，以及免疫治療同樣會有副作用會產(chǎn)生不良反應(yīng)，如果不予以重視任其發(fā)展可能還會危及生命。

今天將介紹PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑會帶來哪些免疫相關(guān)的不良反應(yīng)（irAE）。

注：

PD-1/PD-L1等免疫檢查點抑制劑通過增強免疫系統(tǒng)的活性達到抗腫瘤的效果，但同時也可能會影響到正常器官，從而產(chǎn)生一些副作用，這些副作用就被稱為免疫相關(guān)不良反應(yīng)。

1、胃腸道炎癥

腹瀉是接受納武單抗治療的患者常見的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，發(fā)生率約為10％-13％，不過所有免疫藥物嚴重級別的胃腸道免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率均低于1％[1]。

若患者只是輕微的稀液狀大便且頻率每天少于4次，只屬于1級，可以進行密切觀察或是根據(jù)醫(yī)生建議服用止瀉藥物，但若腹瀉程度已嚴重影響到日常生活，或是出現(xiàn)嚴重腹痛糞便中帶有血液、出現(xiàn)腹膜征等癥狀，則屬于2級以上級別。

根據(jù)NCCN指南[2]，2級以上的免疫相關(guān)性腹瀉和結(jié)腸炎都需要先暫停免疫藥物而不僅僅只是減量，因為繼續(xù)使用藥物會導(dǎo)致癥狀加重甚至增加發(fā)生腸穿孔的風(fēng)險（雖然發(fā)生率不高）。

2、肺炎

在納武單抗或派姆單抗治療期間，任何級別肺炎的發(fā)生率約為3％，嚴重級別的發(fā)生率約為1％，使用阿替利珠單抗治療的患者肺炎發(fā)生率較小，任何級別的發(fā)生率約為1％，嚴重級別的發(fā)生率＜1％。雖然免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生率低，但有一定致死率。

相較于其他癌癥，非小細胞肺癌患者更易發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎，且有研究提示，在真實 臨床中，免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生率似乎更高，所以更應(yīng)該得到重視，2級肺炎已經(jīng)會影響日常生活，需要藥物干預(yù)治療，3級及以上會累及所有肺葉或＞50％的肺實質(zhì)，個人自理能力受限，甚至出現(xiàn)呼吸困難、急性呼吸窘迫綜合征等，需要及時緊急干預(yù)治療。

3、心肌炎

免疫性心肌炎的發(fā)生率僅有0.27％-1.14％，但致死率高達44.4％-65.6％。

對于本身患有自身免疫性疾病、有潛在的心血管疾病或是既往使用過心臟毒性藥物等的患者，在使用免疫抑制劑治療時更應(yīng)提高警惕。

多數(shù)心肌炎發(fā)生時間在首次用藥的前6周，這段時間可以將心電圖、心肌酶等作為檢查項目隨時監(jiān)測。一旦出現(xiàn)心肌炎，需要緊急住院接受治療。

4、肝炎

納武單抗治療后天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 (AST) 或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶 (ALT) 水平升高的發(fā)生率為 4% 至 5%。在接受派姆單抗或阿特珠單抗治療的患者中，這種 AST 或 ALT 水平升高的發(fā)生率約為 2%。免疫檢查點抑制劑相關(guān)的肝臟毒性主要就表現(xiàn)為AST或ALT的升高。雖然少見，但也有過爆發(fā)性肝炎甚至死亡的病例報道。

另外，在皮膚上可能還會出現(xiàn)瘙癢和皮疹，瘙癢、皮疹也是納武單抗治療期間常見的irAE，發(fā)生率約為13％，嚴重級別的發(fā)生率約為2％，帕博利珠單抗此類不良反應(yīng)的發(fā)生率最低；

在內(nèi)分泌系統(tǒng)中，主要表現(xiàn)為甲狀腺功能減退癥，內(nèi)分泌系統(tǒng)中嚴重級irAE的發(fā)生率≤2％；

在腎臟上，任何級別腎炎的發(fā)生率都非常低（低于1%）。有急性腎功能衰竭和僅使用納武單抗治療的腎功能衰竭的報告。

雖然免疫相關(guān)不良反應(yīng)相較于普通的例如疲勞、厭食等不良反應(yīng)發(fā)生率要低，嚴重級別的發(fā)生率更低，但若患者一旦出現(xiàn)很可能會危及生命，所以進行免疫治療的患者應(yīng)該做到自我管理，關(guān)注自己身體發(fā)出的訊號，如果出現(xiàn)不尋常的新癥狀務(wù)必要及時告知醫(yī)生，多與醫(yī)生或?qū)I(yè)人士溝通等，這樣可以有效降低嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生率。

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院腎癌黑色素瘤內(nèi)科根據(jù)臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，總結(jié)了在采用PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑治療的過程中，不同器官出現(xiàn)不良反應(yīng)時可能會產(chǎn)生癥狀[3]：

如果采用PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑治療的患者出現(xiàn)以上癥狀應(yīng)提高警惕，及時咨詢主治醫(yī)生。但需要注意的是，這些癥狀并不包含所有，在治療期間，只要出現(xiàn)持續(xù)性的不適都要及時就醫(yī)，以免延誤病情。

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參考文獻

1. [1] Wang P F, Chen Y, Song S Y, et al. Immune-related adverse events associated with anti-PD-1/PD-L1 treatment for malignancies: a meta-analysis[J]. Frontiers in pharmacology, 2017, 8: 730.

2. [2] Management of Immuotherapy-Related Toxicities. NCCN Guidelines Version 2.2019.

3. [3] 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院腎癌黑色素瘤內(nèi)科