中樞神經(jīng)系統(tǒng)邊界的專屬免疫保護(hù) #01 本文為《Nature》雜志短篇綜述目前關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫細(xì)胞來(lái)源的最新研究進(jìn)展。本文作者將在今后的推送中陸續(xù)介紹文中所提及的研究。 ● 目前觀察到在大腦和脊髓外緣的免疫細(xì)胞來(lái)自相鄰顱骨和脊椎的骨髓。它們通過(guò)特殊的骨通道到達(dá)這個(gè)部位,而不是通過(guò)血液。 02 中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)大腦和脊髓周圍的屏障通過(guò)控制血液和CNS之間分子和細(xì)胞的運(yùn)動(dòng),保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受血流環(huán)境變化的影響。這些屏障也確保了中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以被某些免疫細(xì)胞監(jiān)視,但限制了血源性免疫細(xì)胞和分子進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)邊界的特定部位。Cugurra et al.和Brioschi et al.在《科學(xué)》雜志上發(fā)表文章稱,硬腦膜是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最外層屏障周圍的一層組織,它從附近的骨髓中獲得特專屬免疫保護(hù)。 包裹大腦和脊髓的是三層腦膜(圖1)。最外層的硬腦膜缺乏血腦屏障,因此血液來(lái)源的成分,包括免疫細(xì)胞,進(jìn)入這一層是不受限制的。蛛網(wǎng)膜附著于硬腦膜的內(nèi)表面。在蛛網(wǎng)膜和最內(nèi)層腦膜(軟腦膜)之間是蛛網(wǎng)膜下腔,其中含有腦脊液(CSF)和胚胎發(fā)育期間進(jìn)入的常駐免疫細(xì)胞。蛛網(wǎng)膜在硬腦膜和蛛網(wǎng)膜下腔之間起著血-腦脊液屏障的作用。軟腦膜直接位于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞界限上,神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞界限是一層薄薄的細(xì)胞外基質(zhì)物質(zhì),位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織表面的細(xì)胞突起末端。腦膜層的解剖結(jié)構(gòu)被比作中世紀(jì)城堡周圍的防御工事,有兩道墻(蛛網(wǎng)膜屏障和神經(jīng)膠質(zhì)界限)與守衛(wèi)巡邏的護(hù)城河(蛛網(wǎng)膜下腔及其免疫細(xì)胞)接壤。 圖1. 免疫細(xì)胞來(lái)自于中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的骨髓 03 這兩項(xiàng)新的研究集中于不同的免疫細(xì)胞亞群,即免疫系統(tǒng)固有分支的髓樣細(xì)胞(識(shí)別感染特征的固定變化)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的B細(xì)胞(對(duì)特定外來(lái)入侵物作出反應(yīng)并記住它們)。作者將一只小鼠的循環(huán)系統(tǒng)(其中這些免疫細(xì)胞亞群被熒光標(biāo)記)與另一只未經(jīng)處理的小鼠的循環(huán)系統(tǒng)相連,發(fā)現(xiàn)在第二只小鼠的硬腦膜中觀察到標(biāo)記細(xì)胞少于未標(biāo)記細(xì)胞。這一發(fā)現(xiàn)表明,硬腦膜中相當(dāng)大比例的免疫細(xì)胞不是來(lái)自血液,而是來(lái)自顱骨和脊椎的骨髓。這條捷徑是通過(guò)細(xì)胞在骨髓和硬腦膜之間的小的骨性通道內(nèi)沿著血管外側(cè)爬行實(shí)現(xiàn)的(圖1)。因此,硬腦膜通過(guò)先前未被發(fā)現(xiàn)的途徑,從鄰近骨髓中獲得中樞神經(jīng)系統(tǒng)外層屏障(蛛網(wǎng)膜)之外的專屬免疫保護(hù)。 相關(guān)圖片_小鼠腦部的淋巴引流 對(duì)單個(gè)硬腦膜免疫細(xì)胞的基因表達(dá)和其他特征的分析支持了這樣的觀點(diǎn),即這些骨髓來(lái)源的免疫細(xì)胞被編程來(lái)確保中樞神經(jīng)系統(tǒng)的健康,而那些來(lái)自血液的免疫細(xì)胞往往具有促炎癥作用,因此更容易抵抗?jié)撛诘母腥尽4送?,隨著年齡的增長(zhǎng),硬腦膜中血源性免疫細(xì)胞的數(shù)量不斷增加,這表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)邊界免疫保護(hù)發(fā)生了變化。 出乎意料的是,Cugurra et al.在硬腦膜中發(fā)現(xiàn)了大量稱為粒細(xì)胞的骨髓源性免疫細(xì)胞。粒細(xì)胞通常不存在于組織中:它們是生命周期很短,在血液中循環(huán),通常僅在急性炎癥期間浸潤(rùn)組織。然而,作者在無(wú)炎癥的硬腦膜中發(fā)現(xiàn)了這些細(xì)胞,事實(shí)上,以前在健康的腦膜中也觀察到了粒細(xì)胞。 因此,骨髓來(lái)源的粒細(xì)胞可能是一種特殊的粒細(xì)胞亞群,其功能不同于血液來(lái)源的細(xì)胞。這一發(fā)現(xiàn)與腦部供氧不足引起的中風(fēng)高度相關(guān),因?yàn)槟X膜中存在粒細(xì)胞是發(fā)生此類事件的主要標(biāo)志,但在臨床試驗(yàn)中阻止血液中的粒細(xì)胞浸潤(rùn)對(duì)中風(fēng)的結(jié)局沒有影響。先前的研究表明,缺氧的大腦可以通過(guò)該研究中描述的相同的骨通道將粒細(xì)胞從顱骨骨髓直接招募到腦組織。 04 從骨髓向硬腦膜募集細(xì)胞的信號(hào)仍有待確定。Cugurra et al. 和Brioschi et al. 提出趨化因子分子CXCL12及其細(xì)胞表面受體CXCR4的作用。然而,CXCL12通常促進(jìn)免疫細(xì)胞在骨髓中的滯留,阻斷CXCR4會(huì)將這些骨髓細(xì)胞釋放到血液中。因此,CXCL12和CXCR4的這些作用很難與直接向硬腦膜募集免疫細(xì)胞的作用相協(xié)調(diào)。一種可能性是,阻斷骨髓粒細(xì)胞上的CXCR4可能使這些細(xì)胞能夠感知炎性趨化因子CCL2和CCL8的梯度,Cugurra及其同事發(fā)現(xiàn)這些趨化因子在硬腦膜中高度表達(dá)。 另一個(gè)跡象也提示硬腦膜可能為中樞神經(jīng)系統(tǒng)提供一種特殊形式的免疫監(jiān)測(cè),即硬腦膜含有大量表達(dá)CXCR4的未成熟B細(xì)胞,與骨髓中的B細(xì)胞類似。這表明骨髓將其在B細(xì)胞成熟中的部分作用外包給硬腦膜。事實(shí)上,硬腦膜細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生CXCL12,從而為這些未成熟的B細(xì)胞提供了一個(gè)類似骨髓的環(huán)境。 驅(qū)動(dòng)未成熟B細(xì)胞從骨髓向硬腦膜移動(dòng)的信號(hào)仍有待確定。作者推測(cè),大腦和脊髓可能對(duì)來(lái)自相鄰骨髓龕的免疫細(xì)胞進(jìn)行編程,以提供適配中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫保護(hù)。剩下的一個(gè)關(guān)鍵問題是,中樞神經(jīng)系統(tǒng)如何與硬腦膜中的免疫細(xì)胞或顱骨和脊椎中的骨髓進(jìn)行通信,因?yàn)樗鼈兾挥谥刖W(wǎng)膜屏障的不同面,蛛網(wǎng)膜屏障在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和不斷變化的血液環(huán)境之間建立了屏障。 相關(guān)圖片_血液來(lái)源的蛋白進(jìn)入腦組織 值得注意的是,在這種情況下,硬腦膜將許多血管送入顱骨。有趣的是,這兩項(xiàng)研究都在包裹硬腦膜竇的硬腦膜中發(fā)現(xiàn)了大量的髓樣細(xì)胞和B細(xì)胞,特別是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和蛛網(wǎng)膜下腔的血管連接硬腦膜竇的部位。此前有研究表明,沿著硬腦膜竇的硬腦膜構(gòu)成了一種特殊的神經(jīng)免疫界面。因此,人們很容易推測(cè),促使免疫細(xì)胞從骨髓募集到硬腦膜,并可能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)本身的信號(hào)不會(huì)穿過(guò)蛛網(wǎng)膜屏障,而是沿著血管壁移動(dòng),這些血管在腦屏障(如蛛網(wǎng)膜屏障和膠質(zhì)細(xì)胞界限)之間形成一座橋梁。 展望 未來(lái)的研究應(yīng)該確定顱骨和脊椎的骨髓是否與其他地方的骨髓不同。此外,硬腦膜中骨髓來(lái)源的免疫細(xì)胞的功能如何與監(jiān)測(cè)蛛網(wǎng)膜下腔的免疫細(xì)胞的功能進(jìn)行比較?還必須探索從骨髓而不是血液中吸引免疫細(xì)胞進(jìn)入硬腦膜的信號(hào),以及硬腦膜中的骨髓來(lái)源免疫細(xì)胞如何與血液中的免疫細(xì)胞相互作用? 連接顱骨和脊椎骨髓與硬腦膜的通道也存在于人類中,這表明對(duì)小鼠免疫細(xì)胞遷移和功能的觀察可能轉(zhuǎn)化應(yīng)用于人類。此外,由于硬腦膜缺乏血腦屏障,因此那里的免疫細(xì)胞比蛛網(wǎng)膜下腔或中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織本身的免疫細(xì)胞更容易成為治療的靶點(diǎn)。因此,了解硬腦膜免疫細(xì)胞的確切作用、控制它們的信號(hào)以及它們?nèi)绾螀⑴c中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫,這些可以為治療涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的疾病,開辟全新的途徑。 |
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