衰老是一個復雜的、多維的過程，它會導致廣泛的機體功能衰退，會影響到每一個器官和組織，但目前尚不清楚衰老的起因是唯一的還是有多種來源的。衰老過程與分子、細胞和生理水平上的多種特征有關。例如，基因組和表觀基因組的改變，蛋白平衡的喪失，整體細胞和亞細胞功能的下降以及信號系統(tǒng)調(diào)控的失調(diào)等。然而，這些衰老特征的相對重要性、機制關系和等級順序還未曾闡明。在這里，我們綜合了目前已知的證據(jù)，證明DNA損傷影響大部分的衰老表型，它也許會成為導致衰老的潛在統(tǒng)一原因。研究DNA損傷及其與衰老表型的機制聯(lián)系，為對抗年齡相關的功能障礙和疾病開發(fā)統(tǒng)一的干預措施將提供一個合理的理論基礎。

人們普遍認為，后生動物的衰老根本上是由于基因傳給下一代后自然選擇的力量減弱所致的。只有在生命后期才產(chǎn)生不良影響的突變，不會通過自然選擇來消除，因此會在種系中積累。事實上，在繁殖前具有的有利影響而在繁殖后產(chǎn)生不利影響的多效性突變甚至可能是有利于自然選擇的。

只有當壽命不再被外部來源的早期死亡限制時，這種生殖突變積累的后果才會變得明顯，就像現(xiàn)代人類或動物在受保護的環(huán)境中生存的情況那樣，這也解釋了高齡多種疾病發(fā)病率急劇上升的原因。盡管老齡化的進化邏輯很清楚，衰老作為大多數(shù)慢性病的根源，以及全球發(fā)達社會醫(yī)療保健的主要負擔，人們對其直接誘因知之甚少。一個關鍵問題是，衰老是否像進化論預測的那樣，有著無窮數(shù)量的起源，還是有一個從最開始就出現(xiàn)的從祖先遺留的起源。

為了更好地理解衰老，現(xiàn)在已經(jīng)確定了許多導致衰老病理的過程。本篇綜述是把DNA損傷作為衰老的主要原因，與衰老表型的特征聯(lián)系起來。

圖1 DNA損傷是衰老的驅(qū)動因素。

核基因組和線粒體基因組不斷受到外源性因素（如紫外線、X射線、食物、水和空氣中的化合物）、內(nèi)源性因素如活性氧簇（ROS, reactive oxygen species）、醛類和晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs, aldehydes and advanced glycation end products）以及自發(fā)反應（水解）的破壞。隨時間發(fā)生的DNA損傷累積的分子后果是:（1）遺傳畸變，如突變和染色體不穩(wěn)定性;（2）DNA損傷引起RNA和DNA聚合酶的停滯，引發(fā)DNA損傷信號并干擾主要的DNA功能。DNA損傷對細胞和組織造成的后果包括細胞命運的決定，如細胞死亡和衰老，導致細胞和器官功能喪失、癌癥和炎癥。

內(nèi)在不穩(wěn)定的基因組

盡管基因組是編碼所有遺傳信息的主要模板，但它卻極其地不穩(wěn)定?；蚪M不穩(wěn)定性可以定義為基因組發(fā)生突變的趨勢強弱，即DNA序列的任何永久性的、可遺傳的改變，如堿基替換、缺失或插入、拷貝數(shù)變異、染色體畸變或轉(zhuǎn)座子反轉(zhuǎn)錄的傾向。突變通常會對功能產(chǎn)生不利影響，是導致癌癥和遺傳病的主要原因。然而在生殖細胞中，突變也是進化的基礎。突變是細胞核和線粒體基因組的固有特征，是錯誤復制或修復的結(jié)果，通常始于DNA損傷。

在更廣泛的意義上，基因組不穩(wěn)定性是指DNA經(jīng)歷化學修飾的固有特征，通常被稱為DNA損傷，從而改變其結(jié)構和功能特性。由于DNA損傷因子在自然界中普遍存在，如來自太陽的紫外線（UV）輻射等，所以自以DNA為基礎的生命誕生開始，DNA損傷就一直是一個不確定因素，它既會阻止轉(zhuǎn)錄和也會導致復制的損傷。DNA損傷包括自發(fā)脫氨、水解和許多其他化學變化，包括DNA不同類型的斷裂、缺口、堿性位點、加合物和鏈間、鏈內(nèi)和DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)以及其他的化學修飾。異常的DNA結(jié)構，如R-loop、G-四鏈體和持續(xù)單鏈區(qū)域，以及DNA交換中的受阻中間體，如轉(zhuǎn)錄、復制和重組復合物的停滯，也屬于DNA損傷，因為它們損害了DNA的功能，并引發(fā)了類似的DNA損傷的反應。DNA損傷阻礙了遺傳信息的準確復制、受控轉(zhuǎn)錄和安全存儲。在信息層次的頂端，核DNA通常只有兩個（不同的）拷貝，與所有其他可以根據(jù)相應基因攜帶的指令重建的生物分子不同，DNA的完整性只有通過不斷的修復才能保持。一個由高度復雜的DNA修復和損傷反應（DDR）系統(tǒng)組成的復雜網(wǎng)絡可以抵消時間的損傷和暴露的遺傳信息侵蝕。這些維持系統(tǒng)中的遺傳缺陷不僅使細胞容易癌變而且也是人類許多節(jié)段性（即在不同組織中以不同的速度發(fā)生）形式過早衰老的基礎，這表明基因組完整性、癌癥和衰老之間存在密切聯(lián)系（Box 1）。

在正常衰老過程中，由于大量的外源性和內(nèi)源性基因毒素，DNA損傷會持續(xù)發(fā)生。在皮膚的光老化和DNA損傷的化療中，基因毒素的促衰老效應是顯而易見的。組織的機械應力也可能導致基因組不穩(wěn)定，并可能導致Hutchinson-Gilford早衰癥的加速衰老，在這種情況下，細胞核的機械彈性因支架蛋白Lamin A的突變影響而受損。據(jù)估計，在一個活躍的哺乳動物細胞中每天會發(fā)生多達105個DNA損傷，僅自發(fā)水解就導致大約104個堿基（主要是非嘌呤）位點突變。盡管這些損傷大部分都被有效地切除了，但也有一些逃脫了檢測，可能是無法修復的、修復不及時，或者修復方式有誤。隨著時間的推移，DNA損傷不可避免地積累起來，使基因組不穩(wěn)定成為衰老的重要標志（圖2）。

圖2 DNA損傷的分子、細胞和系統(tǒng)的后果。

DNA損傷和細胞DDR可以影響分子過程，改變細胞命運并解除細胞間通訊的調(diào)節(jié)。 DNA損傷會導致突變或染色體畸變，從而引發(fā)基因組不穩(wěn)定。嚴重縮短的端粒會激活DDR，引發(fā)細胞衰老。DNA修復導致染色質(zhì)重構，而染色質(zhì)結(jié)構影響DNA損傷易感性和修復通路。DDR影響自噬和UPR^ER，并導致蛋白質(zhì)復合物合成損失。線粒體功能障礙是由核DNA修復的NAD 損失、DNA損傷誘導的線粒體自噬缺陷和mtDNA聚合酶表達改變進而影響mtDNA復制驅(qū)動的。DNA損傷導致營養(yǎng)感知途徑減弱，進而影響DNA損傷修復和信號傳遞。DNA損傷可誘導細胞衰老，通過DDR誘導的細胞凋亡、衰老、過早分化和干細胞生態(tài)位改變導致干細胞庫衰竭。DDR通過炎癥細胞因子和抑制生長信號來影響細胞間的通訊。

端粒功能異常的基因組不穩(wěn)定性

20世紀80年代末發(fā)現(xiàn)釀酒酵母（Saccharomyces Cerevisiae）EST1突變體的端粒變短后，會經(jīng)歷復制性衰老，這一發(fā)現(xiàn)普及了漸進性端粒縮短會驅(qū)動衰老過程的概念。在哺乳動物中，端粒由數(shù)千個TTAGGG重復序列組成，被Shelterin復合體覆蓋，這有助于形成套索狀的T環(huán)，從而隱藏端粒末端，防止DDR感受器的激活。由于DNA復制過程中不完全的滯后鏈合成，端粒重復數(shù)隨細胞分裂而減少。在生殖系和一些體細胞干細胞中，端粒酶可以彌補這種損失，端粒酶在大多數(shù)體細胞的早期發(fā)育過程中都是沉默的，限制了細胞分裂的數(shù)量，直到端粒變得非常短。無保護的端粒類似于持續(xù)的DNA雙鏈斷裂（DSB），并觸發(fā)慢性DDR激活，導致復制性衰老。即使是一個DSB也足以導致整個細胞周期阻滯。衰老過程中端粒縮短的致病性是一種特性的拮抗多效性效應，這種特性必須是為了其早期的益處而選擇的，例如限制不受限制的增殖，從而限制腫瘤的形成。端粒維持中的基因缺陷導致人類端粒疾病，包括先天性角化不良、再生障礙性貧血以及表現(xiàn)出多種進展性特征的肺和肝臟疾病。在小鼠中，端粒酶突變體的節(jié)段性早衰只在幾代之后表現(xiàn)出來，可能是因為它們特別長的端粒重復序列需要幾代才會變得非常短，因此發(fā)生功能障礙。多數(shù)人體組織中端粒的估計長度并不表明端粒在正常衰老過程中會變得非常短，即使老年時也是如此。然而，在衰老過程中，進行性端?？s短可能會改變特定的亞端?；虻谋磉_，其在體內(nèi)的相關性尚未確定。

DNA損傷誘導的表觀遺傳學改變

表觀基因組包括DNA甲基化和組蛋白修飾，在體細胞的整個生命周期中都是不穩(wěn)定的。一些變化在組織內(nèi)的細胞間是相似的，因此可能是適應性的或程序化的，而另一些變化是漸進的和/或隨機的，類似于DNA損傷和突變，導致細胞間的異質(zhì)性，可能具有重要的功能后果。染色質(zhì)修飾包括磷酸化、甲基化、乙?；?、泛素化、蘇糖化、瓜氨酸化和多聚ADP-核糖化，其中大多數(shù)也是DDR的一部分。與年齡相關的染色質(zhì)修飾包括組蛋白的丟失和核小體的增加，這與局部和整體染色質(zhì)重塑、激活和抑制組蛋白修飾的失衡以及轉(zhuǎn)錄變化有關。

在人類和實驗動物模型的不同組織中，與年齡相關的DNA甲基化的不同組合被發(fā)現(xiàn)與年齡密切相關，現(xiàn)在被用作表觀遺傳學時鐘。這些指標在不同的細胞中以相似的速率變化，表明潛在的CpG甲基化狀態(tài)反映了適應性變化。越來越多的證據(jù)表明，DNA損傷是與年齡相關的表觀遺傳學變化的主要驅(qū)動因素。DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1定位于DNA修復位點，許多染色質(zhì)重構體調(diào)控不同修復機制的組裝、突變的去除和原始染色質(zhì)狀態(tài)的恢復，這可能會留下表觀遺傳標記。

例如，在秀麗線蟲的轉(zhuǎn)錄阻斷損傷修復后，H3K4me2的累積促進了調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)生物合成和動態(tài)平衡的基因的轉(zhuǎn)錄恢復，從而延長壽命。人類細胞中的DDR導致H3K27me3的丟失，促進細胞衰老。磷酸化組蛋白變異體γH2AX在DSB的部位形成病灶，在衰老的小鼠的不同組織中積累，這表明DNA損傷導致了持續(xù)的染色質(zhì)改變。染色質(zhì)改變增強衰老的DNA片段（DNA疤痕）在衰老細胞中富集。

這些DNA疤痕例證了不可修復的DNA損傷會造成持續(xù)性局部染色質(zhì)改變。在細胞系中已經(jīng)證明，DNA甲基化模式在同源重組修復期間發(fā)生改變，幾周后，通過堿基切除修復介導轉(zhuǎn)錄相關去甲基化的進一步修飾。組蛋白的多聚ADP核糖基化和多聚ADP核糖聚合酶1（PARP1）本身促進單鏈斷裂的修復，在堿基切除修復中充當?shù)鞍踪|(zhì)的平臺。多聚ADP-核糖化嚴重減少細胞NAD 池，這可能引發(fā)細胞凋亡或間接抑制sirtuin蛋白，進而影響全基因組染色質(zhì)乙酰化、衰老和DNA修復，并觸發(fā)基因表達變化，類似于在衰老小鼠腦中觀察到的變化。

因此，每天持續(xù)誘導數(shù)萬個病變的DNA損傷和修復可能會留下表觀遺傳標記，從而在衰老過程中造成細胞間表觀遺傳的異質(zhì)性，特別是在體細胞不必無限期發(fā)揮作用、表觀遺傳記憶在下一代開始時在種系中被抹去的情況下。與這些觀點一致的是，衰老細胞的轉(zhuǎn)錄變化似乎比年輕細胞的要大得多。因此，DDR可能是表觀遺傳變化的主要原因，表觀遺傳變化導致基因表達控制惡化，進而導致體細胞異質(zhì)性和隨時間變化的整體功能下降。

DNA損傷介導的蛋白穩(wěn)態(tài)應激

蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)途徑控制著蛋白質(zhì)的合成、折疊和降解。包括阿爾茨海默病和帕金森病在內(nèi)的一些與年齡相關的疾病都與蛋白質(zhì)錯誤折疊和聚集密切相關。遇到氧化、熱刺激或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激時，蛋白結(jié)構改變會影響其溶解度，進一步導致蛋白聚集，就會出現(xiàn)錯誤折疊蛋白。多條證據(jù)表明DNA損傷與穩(wěn)態(tài)應激有關。

由轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)修復缺陷引起的Cockayne綜合征患兒比家族性早發(fā)阿爾茨海默病患兒更早在小腦皮層出現(xiàn)神經(jīng)原纖維纏結(jié)。在秀麗隱桿線蟲Cockayne綜合征模型中，轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)修復缺陷加速了神經(jīng)退化，進一步強調(diào)了DNA損傷在驅(qū)動年齡相關神經(jīng)病變中的作用。DNA損傷、DNA修復基因表達和活性的改變與阿爾茨海默病和其他癡呆癥的發(fā)病機制有關——例如人類帕金森病中NER效率的降低。幾種DNA修復機制，特別是錯配修復，參與了亨廷頓病的重復擴展，同時突變的亨廷頓蛋白與修復轉(zhuǎn)錄相關的DNA鏈斷裂的缺陷有關。

DNA損傷可以引起蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)應激，例如，DNA損傷可以通過增加轉(zhuǎn)錄停滯（轉(zhuǎn)錄應激）或突變或外突變介導的轉(zhuǎn)錄紊亂引起蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)應激。這可能會影響蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)復合物的組裝、表達水平、正確的折疊和功能，從而引發(fā)蛋白穩(wěn)態(tài)應激和聚集。對人類神經(jīng)元的單細胞測序已經(jīng)證實，體細胞突變的數(shù)量在衰老過程中增加，而且在神經(jīng)退行性疾病患者的細胞中增加的速度更快。

在神經(jīng)元等有絲分裂后組織中，隨機轉(zhuǎn)錄阻斷DNA損傷的積累可能導致在自然衰老和加速衰老過程中觀察到的多數(shù)基因的全基因組表達減少，以及NER或轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)修復缺陷的類早衰小鼠。這些DNA損傷驅(qū)動機制可以解釋不同物種在衰老過程中蛋白復合物的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達的解耦以及表達水平的減少，從而產(chǎn)生蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)應激和蛋白質(zhì)聚集。

分子伴侶、泛素蛋白酶體系統(tǒng)和自噬的缺陷可導致錯誤折疊蛋白的積累。在DNA修復缺陷的早衰小鼠中，DDR本身可以改變蛋白穩(wěn)態(tài)機制，影響內(nèi)切核糖核酸酶肌醇需要酶1（IRE1）、誘導轉(zhuǎn)錄因子XBP1和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)未折疊蛋白反應關鍵調(diào)控因子（UPR^ER）表達。此外，自噬也是由DNA損傷信號誘導的，當發(fā)生持續(xù)DNA損傷時，自噬是生存所必需的。當未修復的DNA損傷促使細胞衰老時，它們表現(xiàn)出一種與衰老相關的分泌表型；這被認為會激活-UPR^ER應激。相比之下，卡路里限制（在沒有營養(yǎng)不良的情況下減少卡路里攝入）降低了轉(zhuǎn)錄應激，同時也緩解了UPR^ER，在DNA損傷驅(qū)動的轉(zhuǎn)錄應激和穩(wěn)態(tài)應激之間提供了直接聯(lián)系。

綜上所述，這些觀察結(jié)果表明，隨著年齡的增長，DNA損傷、DNA突變和表觀突變是蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)應激增加的主要原因。

線粒體功能障礙

線粒體作為調(diào)節(jié)能量和代謝穩(wěn)態(tài)的細胞器以及ROS的主要來源，長期以來一直與衰老相關聯(lián)，并與衰老相關疾病，如帕金森病和肌少癥有關。線粒體功能障礙的主要原因一般被認為是ROS誘導的線粒體基因組損傷，其大小小于17 kb。

最流行的年齡相關線粒體功能障礙假設原因是線粒體基因組中體細胞突變的積累，這是復制過程中發(fā)生的錯誤和在細胞核中活躍的大多數(shù)復雜修復途徑缺乏的結(jié)果。表達校對缺陷線粒體DNA聚合酶的小鼠線粒體DNA （mtDNA）突變數(shù)量大幅增加，并表現(xiàn)出多種過早衰老癥狀。線粒體DNA突變的增加與老年人類骨骼肌纖維、黑質(zhì)和正常老年人腦及其他各種組織的海馬細胞色素C氧化酶活性的喪失有關。然而，在自然衰老過程中mtDNA突變的頻率是否足以引起表型效應還尚不清楚。數(shù)字PCR表明，在野生型小鼠中，mtDNA缺失的頻率相當?shù)停顪y序并沒有顯示出年齡依賴性的突變增加，相反，大多數(shù)體細胞mtDNA突變被證明源自發(fā)育過程中的復制錯誤。

核DNA損傷和線粒體功能障礙的關系說明了自噬在其中的作用，即通過自噬選擇性降解線粒體。高水平的細胞核DNA損傷——例如來自衰老生物體或DNA修復突變體的細胞——會導致PARP1的長時間激活（PARP1是一種DNA破壞傳感器，一旦激活就會消耗大量的NAD ）。通過抑制PARP1或補充NAD 可以恢復線粒體功能和線粒體自噬，進而緩解一些與DNA修復缺陷相關的早衰表型。

因此,在衰老中mtDNA突變的作用還有待討論,數(shù)個方面還沒有很好地探究,包括DNA損傷本身（而不是突變）對線粒體DNA復制和轉(zhuǎn)錄的影響,以及核基因組中超過1,000個線粒體基因的損傷的影響。

DNA損傷可以對細胞命運的決定產(chǎn)生顯著的影響，特別是驅(qū)動細胞衰老和耗盡干細胞庫的時候。

細胞衰老

細胞衰老會永久抑制細胞的增殖以應對各種壓力，其中大多數(shù)和DNA損傷有關。衰老最初被認為是一種機制，由于端粒磨損，限制了人類成纖維細胞體外增殖，從而觸發(fā)了以DNA損傷為信號的細胞周期阻滯。衰老可能是作為一種促進胚胎發(fā)生、再生（例如傷口愈合）和防止細胞過度增殖從而防止癌癥的機制而進化的。然而，衰老細胞有著與衰老相關的分泌表型，分泌許多促炎細胞因子、蛋白酶、生長和血管生成因子，這些因子可以破壞微環(huán)境，損害組織結(jié)構和功能，從而促進局部和全身衰老相關的病理并促進癌癥。促炎介質(zhì)可促進無菌性炎癥（在本文中稱為炎癥）。對于在體內(nèi)衰老的影響上，在轉(zhuǎn)基因小鼠中清除p16陽性的衰老細胞增加了平均壽命和健康壽命的各個方面。senolytic agents（選擇性地消除衰老細胞的藥劑）在動脈粥樣硬化斑塊和骨關節(jié)炎病變等的應用證實了衰老細胞促進了衰老。

細胞會在博萊霉素、阿霉素或順鉑等致衰老化合物的作用下衰老，這些化合物通常會造成不可修復的DNA損傷，導致DNA-SCARS。DNA損傷也對致癌基因誘導的衰老有影響，主要體現(xiàn)在致癌基因激活導致的復制應激和隨后的DSBs。包括ATR、ATM和p53在內(nèi)的DDR通路，集中于周期蛋白依賴的激酶抑制劑p16、p21和p27的激活和視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白的過度磷酸化，引起細胞周期的退出。細胞衰老也可能是染色體非整倍體的結(jié)果。

線粒體功能障礙相關的衰老不是由基因毒素直接引起的，但鑒于上述與線粒體功能障礙的關聯(lián)，它也可能是由DNA損傷驅(qū)動的。因此，細胞衰老似乎與DDR密切相關，線粒體功能障礙相關的衰老也可能與DNA損傷間接相關。

干細胞衰竭

體細胞干細胞衰竭導致干細胞數(shù)量下降及功能下降。不同類型的干細胞有著不同的DDR機制，例如靜息造血干細胞（HSCs）和毛囊干細胞使用快速、低保真度的非同源端連接，而循環(huán)造血干細胞、腸道干細胞和胚胎干細胞更傾向于更精確的同源重組。相反，無法修復的損傷會促使黑素細胞干細胞和老化的毛囊干細胞過早分化，從而消耗干細胞庫。在人類和小鼠造血干細胞以及肌肉、腸道、間充質(zhì)、神經(jīng)、皮膚和生殖干細胞中觀察到DNA損傷的積累。各種DNA修復缺陷會引發(fā)干細胞衰竭，在類早衰體Ercc1 DNA修復突變小鼠中，肌肉形成衛(wèi)星細胞不能遵循正常的增殖和分化程序，第三代端粒酶缺陷小鼠突變體在造血系統(tǒng)、腸道、皮膚和睪丸中顯示干細胞不足。

DNA損傷的潛在影響在造血干細胞中已經(jīng)有了詳細的報道。在衰老過程中，造血干細胞數(shù)量增加，但多能性下降，向髓系傾斜。復制應激可能導致了老化造血干細胞的DNA損傷增加，與大多數(shù)成體干細胞一樣，造血干細胞主要處于靜止狀態(tài)，這為內(nèi)源性基因毒性應激（如代謝ROS）提供了一定的保護。然而，這種延長的靜止狀態(tài)使這些細胞易受DNA損傷積累的影響，它們使用易出錯的非同源末端連接增加了突變。DNA修復缺陷限制了衰老和早衰小鼠的HSC功能。因此隨機DNA損傷隨時間積累嚴重阻礙了干細胞的功能，使人類HSC衰老過程中突變增加，造成功能特性的損壞，并促進了積極選擇的體細胞突變的克隆擴展，導致克隆多樣性的喪失，增加了致癌轉(zhuǎn)化的潛力。此外，在各種類型的細胞中確實觀察到了年齡依賴性的體細胞突變積累，例如人類的衛(wèi)星細胞平均每年增加13個體細胞突變。

非細胞自主DDR還會破壞干細胞生態(tài)位，促進干細胞衰竭。端粒維持功能失調(diào)或SIRT6缺失會導致造血干細胞的生態(tài)位依賴缺陷。Notch信號通過MDM2抑制調(diào)控肌肉干細胞中p53的水平。隨著年齡的增長，生態(tài)位維持的減少會促使這些細胞通過激活的有絲分裂障礙而死亡。在線蟲中，體細胞生態(tài)位細胞也可通過FGF樣信號調(diào)節(jié)生殖干細胞中的DDR，同樣在小鼠毛囊干細胞中也觀察到類似的p53介導的DDR生態(tài)位調(diào)節(jié)。

因此，通過凋亡、過早分化、細胞靜態(tài)DNA損傷檢查點信號、突變積累和影響干細胞龕的細胞間通訊中DNA損傷驅(qū)動的改變，DNA損傷積累越發(fā)被認為是衰老過程中干細胞衰竭的驅(qū)動因素。

DNA損傷通過內(nèi)分泌信號、炎癥反應和代謝改變系統(tǒng)地影響機體。

信號機制影響衰老表型

自從發(fā)現(xiàn)線蟲的胰島素樣信號（ILS）突變可以延長壽命以來，信號轉(zhuǎn)導機制在衰老中的重要性就變得顯而易見。因此，一些信號系統(tǒng)已經(jīng)被證明可以調(diào)節(jié)包括酵母菌和哺乳動物在內(nèi)的多種物種的壽命。諸如熱量限制之類的干預措施，至少在一定程度上通過抑制信號級聯(lián)（如ILS）和哺乳動物雷帕霉素靶點（mTOR）途徑來發(fā)揮它們延緩衰老的作用。相反，炎癥信號被認為會促進一系列與年齡相關的疾病。

DDR是一種有力的炎癥反應激活劑。這在紫外線誘導的皮膚DNA損傷的反應中很明顯，炎癥被從皮膚遷移到淋巴結(jié)激活調(diào)節(jié)性T細胞的朗格漢斯細胞觸發(fā)的全身免疫抑制所抵消。DNA損傷誘導的衰老細胞具有復雜的非細胞自主效應，而這也是衰老細胞降解法旨在抑制的。DNA損傷觸發(fā)固有免疫反應，在線蟲體內(nèi)調(diào)節(jié)全身應激信號。在DNA修復缺陷的早衰小鼠中也觀察到炎癥反應。同時，這些小鼠降低了生長激素（包括ILS）、促甲狀腺素和催乳素軸作為一種抵抗衰老反應，類似于熱量限制和IGF-1R突變小鼠和長壽侏儒突變小鼠的作用。未修復的轉(zhuǎn)錄阻斷損傷抑制小鼠和人類細胞中的IGF-1信號，導致應激抵抗作用增強。在秀麗隱桿線蟲中，通過激活FOXO轉(zhuǎn)錄因子DAF-16， ILS的衰減增強了DNA損傷積累后的組織維護效果。DNA損傷引發(fā)的反應和延緩衰老的干預措施之間矛盾的相似性表明，系統(tǒng)性DDR觸發(fā)了一種生存響應，以抵消DNA損傷的有害后果。

因此，DDR通過影響衰老過程的炎癥和內(nèi)分泌信號成分，對與年齡相關的局部和全身通訊機制的改變發(fā)揮多重作用。

延緩衰老干預措施影響基因組穩(wěn)定性

營養(yǎng)干預影響整個動物的衰老和壽命。最初在20世紀30年代，通過老鼠身上觀察到，熱量限制是最有效的促進健康和壽命的普遍干預措施，在從酵母到哺乳動物的各種物種中皆是如此。人們認為，熱量限制通過特定的營養(yǎng)感應途徑發(fā)揮其延長壽命的作用，包括ILS、Sirtuins和AMP依賴的蛋白激酶（AMPK）調(diào)控的mTOR途徑。除了上述討論的DNA修復缺陷早衰小鼠和蠕蟲的ILS衰減外，DDR激酶ATM在DNA損傷后磷酸化了ILS - mTOR通路中的幾個關鍵蛋白。

在DNA修復突變小鼠中，熱量限制可以顯著延緩過早衰老，這可能是通過降低ROS和其他活性化合物的水平，從而降低DNA損傷水平來實現(xiàn)的。營養(yǎng)感知途徑中促進長壽的變化也可以刺激DNA自我修復，這表明，在正常衰老過程中觀察到的一些健康益處可能是由于改善了基因組維護效果。在體內(nèi)，雷帕霉素抑制mTOR可以延長壽命，增加DNA修復蛋白O⁶ -甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）的水平?？防锵拗埔矔せ頢IRT1和AMPK，促進DNA損傷修復和作為表觀遺傳調(diào)節(jié)因素的信號傳遞以及增加NER能力。蛋白激酶AKT是多種營養(yǎng)敏感通路的中樞正調(diào)控因子，負調(diào)控DNA修復并抑制關鍵的DDR因子，包括CHK1、TOPBP1和p53。FOXO3A被ILS的減少激活，促進TIP60與ATM的結(jié)合，優(yōu)化DNA損傷后ATM的激活。

綜上所述，大量的證據(jù)表明，DNA損傷通過阻礙ILS、sirtuins、AMPK和mTOR——這些參與調(diào)節(jié)模式生物壽命和調(diào)控熱量限制延緩衰老作用的關鍵通路，來影響關鍵的信號機制發(fā)揮作用。

因此，DNA損傷會影響到衰老表型的所有主要方面。一些由DNA損傷引起的生理變化反過來增加基因組的不穩(wěn)定性，從而放大衰老過程中穩(wěn)態(tài)的惡化。DNA損傷和衰老之間強大的機制聯(lián)系，以及DNA作為所有細胞功能的主要模板，表明DNA損傷是導致衰老的主要原因之一。然而，至少有三個重要的論點反對這一主張。

首先，如果DNA損傷是衰老過程的核心，那么改善DNA修復效果有望延長壽命——然而，幾乎沒有證據(jù)支持這一預設。DNA損傷包括許多不同的化學改變，其修復依賴于至少七個核心多酶途徑和更多包含數(shù)百個基因的輔助過程的微妙平衡活動，其中許多有額外的作用。因此，DNA的壽命修復功能一般不能通過簡單地上調(diào)一個或幾個基因的活性來改善。長壽物種的DNA修復已經(jīng)在特定的選擇條件下進化了數(shù)百萬年，主要是由環(huán)境基因有害因子驅(qū)動的，如高通量的紫外線輻射或天然化合物。此外，除了DNA修復，細胞系統(tǒng)影響DNA損傷的產(chǎn)生和結(jié)果，如代謝、抗氧化防御、細胞死亡，衰老和突變對此也有作用。

第二，對動物或人類組織中自發(fā)DNA損傷的可靠量化在技術上是極其困難的，這限制了證明與年齡相關損害細胞功能的損傷增加水平和解釋與年齡相關的病理的努力（Box 2）。然而，DNA突變，作為一種DNA錯誤修復的結(jié)果，能夠被準確確定并已被證明在在人類和小鼠體內(nèi)以組織特異方式隨著年齡的增長而積累。盡管如此，雖然突變累積無疑會導致癌癥，并可能隨著年齡的增長而增加癌癥風險，但尚不清楚它們的頻率是否高到足以解釋組織功能的喪失和隨著年齡增長而增加的疾病風險。然而，除了引起突變，積累的DNA損傷還會干擾基因的表達和復制，導致復制和轉(zhuǎn)錄應激、衰老、功能下降和細胞死亡，這些都是衰老的主要驅(qū)動因素（圖1）。

第三，也是最近反對以DNA損傷為中心的衰老理論的論點是，在與衰老相關的疾病或極端長壽的全基因組關聯(lián)研究中出現(xiàn)了少量的DNA修復基因。然而，由于衰老和長壽的遺傳復雜性，在一些的研究中發(fā)現(xiàn)常見變異的遺傳關聯(lián)不太可能。極端長壽是罕見的，個別與年齡相關的疾病通常涉及與全身性衰老未必相關的基因，如脂蛋白基因。盡管如此，一項對五大類年齡相關性疾病的400多項全基因組關聯(lián)研究進行的薈萃分析確實確定了基因組維持途徑，而且基因組維持也是與自然更年期年齡相關的首要通路。自然更年期的年齡與各種各樣的衰老病理密切相關，包括心血管疾病、2型糖尿病和骨質(zhì)疏松癥以及壽命。這些發(fā)現(xiàn)與人類和小鼠的觀察結(jié)果一致，即絕大多數(shù)罕見的遺傳早衰綜合征，即多種真正與衰老相關在生命早期發(fā)展的疾病，是由DNA修復基因突變引起的 （Box 1）。

因此，鑒于DNA修復過程的絕對復雜性，以及大量的證據(jù)表明只有DNA修復功能障礙，而不是蛋白質(zhì)平衡、抗氧化防御、免疫反應或任何其他生理防御系統(tǒng)，與全身性早衰有關，盡管這3個反對DNA損傷在衰老中發(fā)揮主要作用的爭論不是完全無效的，但是它們不具說服力?？偟膩碚f，證據(jù)表明DNA損傷最有可能是衰老的分子驅(qū)動因素。DNA損傷和DDR導致廣泛的細胞和生理終點，可以解釋從功能衰退到炎癥和癌癥的整個衰老表型圖譜（圖2）。這種理解并不新鮮:自20世紀40年代以來，人們就知道嚙齒類動物暴露在輻射下會表現(xiàn)出多種過早衰老的癥狀，而DNA損傷是衰老主要原因的假設首次提出是在20世紀60年代。最近，以DNA為靶點的癌癥化療和放療會導致長期加速的多器官衰老，這些概念強調(diào)了過去觀察結(jié)果的有效性。 

自生命起源以來，DNA損傷可能就是衰老的主要原因。當DNA成為遺傳物質(zhì)時，它已經(jīng)比RNA（遺傳信息的最初載體）穩(wěn)定得多。隨著DNA模板長度增加，復制忠實性和修復功能愈加重要。它們甚至在生命的早期進化階段，以及衰老相關穩(wěn)態(tài)失衡前，就已是抵抗核酸內(nèi)在不穩(wěn)定性的先決條件。

內(nèi)源性和外源性DNA損傷隨時間積累，逐步阻礙細胞功能，增加對促進衰老的慢性誘發(fā)物的易感性。因此，旨在減輕衰老相關疾病的干預措施應以減少DNA損傷和增強DNA修復來恢復基因組完整性為目標。減少外源性DNA損傷，例如通過紫外線防護和避免吸煙，已經(jīng)被證明可以降低與衰老有關的疾病的風險。飲食干預可能能夠控制一些內(nèi)源性的DNA損傷，但大多數(shù)自發(fā)損傷仍然不可避免。由于修復機制的復雜性，增強DNA修復一直是一個巨大的挑戰(zhàn)。高度損傷特異性光解修復酶是例外，這種酶在許多物種中都有活性，但在哺乳動物中沒有。這種酶的異位表達確實足以防止小鼠紫外線誘導的癌變。然而，未來需要更復雜的修復系統(tǒng)來修復廣泛的DNA損傷。影響多種DNA修復系統(tǒng)的DNA修復主要調(diào)控因子至今仍是未知的，但可能在未來被發(fā)現(xiàn)。利用模式生物進行基因篩選可能適用于研究這種增強基因組穩(wěn)定性的機制。

DNA損傷是衰老的主要誘因，而DNA修復是衰老的主要決定因素，并且DNA修復缺陷可以加速多種衰老相關疾病的發(fā)展。基于此，人們在揭示DNA損傷與衰老過程各個方面之間的機制聯(lián)系中已經(jīng)取得了巨大的進展。進一步探索DNA損傷對導致衰老病理的主要過程的影響機制，為更深入地解釋衰老過程，同時應對與衰老相關的疾病開辟了前景。

責編：王俏然

排版：陸小炮