導(dǎo) 語(yǔ)

編者按：中國(guó)糖尿病的發(fā)病率迅猛發(fā)展且呈年輕化趨勢(shì)。盡管中西方共識(shí)/指南推薦存在差異，血糖達(dá)標(biāo)仍然是糖尿病治療的首要目的，糖化血紅蛋白(HbA1c）占據(jù)著血糖控制與監(jiān)測(cè)金標(biāo)準(zhǔn)的地位。實(shí)現(xiàn)HbA1c達(dá)標(biāo)管理，同時(shí)關(guān)注空腹血糖和餐后血糖的控制才是符合中國(guó)國(guó)情的管理策略。隨著糖尿病自然病程的進(jìn)展，基礎(chǔ)胰島素治療后HbA1c達(dá)標(biāo)的患者繼續(xù)維持治療一段時(shí)間后血糖控制可能會(huì)變差，需要及時(shí)優(yōu)化為兼顧空腹血糖（FPG）和餐后血糖(PPG)的預(yù)混胰島素類似物的方案。

根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF） 2019年發(fā)布的最新流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，全球約4.63億人（20-79歲）患糖尿病（DM），我國(guó)成人糖尿病患者人數(shù)達(dá)1.164億，患病人數(shù)位居全球首位，并且預(yù)計(jì)未來15年內(nèi)仍將持續(xù)居于世界首位^【1】。 糖尿病不僅直接威脅患者的健康、生活質(zhì)量和壽命，還給社會(huì)和個(gè)人造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。加強(qiáng)糖尿病管理，改善患者血糖控制至關(guān)重要。

一、回歸初心：HbA1c達(dá)標(biāo)與FPG/PPG同時(shí)控制

HbA_1c是目前國(guó)際公認(rèn)的糖尿病血糖控制與監(jiān)測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)，是評(píng)估降糖效果的核心目標(biāo)。研究表明，HbA_1c >7％的患者，HbA_1c每增加1％，心血管疾病(CVD)風(fēng)險(xiǎn)增加21%^【2】；HbA_1c長(zhǎng)期≥8%的患者則會(huì)增加糖尿病微血管事件和死亡風(fēng)險(xiǎn)^【3】。有鑒于此，2020年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)發(fā)表的《中國(guó)成人2型糖尿病患者糖化血紅蛋白控制目標(biāo)及達(dá)標(biāo)策略專家共識(shí)》指出，將HbA_1c<7.0%作為大多數(shù)成人血糖控制目標(biāo)；建議當(dāng)HbA_1c水平與目標(biāo)值相差≥1%時(shí)應(yīng)考慮選擇降糖能力較強(qiáng)的藥物以提高達(dá)標(biāo)率^【4】。

HbA_1c的達(dá)標(biāo)離不開FPG和PPG的控制。空腹血糖是降糖藥物劑量調(diào)整的主要參考指標(biāo)，國(guó)內(nèi)外指南/共識(shí)對(duì)其建議的控制目標(biāo)在4.4~7.2 mmol/L^【5-8】，比較一致。而PPG是全天血糖波動(dòng)的重要影響因素，也是血糖管理中易被忽視的指標(biāo)，國(guó)內(nèi)外指南/共識(shí)對(duì)其控制目標(biāo)不盡統(tǒng)一，其中美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(AACE)建議餐后2小時(shí)血糖<7.8mmol/L^【5】，而國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)<9mmol/L^【6】，美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)(CDS)指南建議<10mmol/L^【7,8】。

目前，我國(guó)糖尿病患者血糖控制現(xiàn)狀及臨床合理用藥情況不容樂觀，門診2型糖尿病（T2DM）患者血糖達(dá)標(biāo)率僅32.6%，大部分伴有PPG升高^{【9，10】}。不管是從中國(guó)糖尿病患者的特點(diǎn)出發(fā)，還是從糖尿病患者控制現(xiàn)狀來看，實(shí)現(xiàn)HbA_1c達(dá)標(biāo)的管理，需要同時(shí)重視FPG和PPG的控制才是符合中國(guó)國(guó)情的管理策略。

二、優(yōu)化之選：基礎(chǔ)胰島素控制不佳后的治療方案選擇

研究發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)胰島素治療血糖控制不佳時(shí)，調(diào)整胰島素治療的時(shí)間明顯被延遲：達(dá)到臨床標(biāo)準(zhǔn)（即HbA_1c≥7.5%）需調(diào)整胰島素治療方案的患者中，從首次記錄HbA_1c ≥7.5%到調(diào)整方案的中位時(shí)間為3.7年^【11】。隨著糖尿病病程的進(jìn)展，T2DM患者接受基礎(chǔ)胰島素治療3-6個(gè)月后HbA_1c達(dá)標(biāo)可能性即開始下降，提示需及時(shí)調(diào)整治療方案^【12-13】?；A(chǔ)胰島素治療后HbA_1c未達(dá)標(biāo)的患者中，約1/3 為FPG和HbA_1c均未達(dá)標(biāo)，近2/3 則為FPG達(dá)標(biāo)而HbA_1c未達(dá)標(biāo)^【14】。對(duì)于基礎(chǔ)胰島素+口服降糖藥（OAD）治療不達(dá)標(biāo)的2型糖尿?。═2DM）患者，早、晚餐后高血糖是主要問題，其中早餐后血糖增幅最大，晚餐后血糖峰值最高^【15】。由此可見，餐后高血糖的普遍性已經(jīng)成為基礎(chǔ)胰島素+OAD治療方案HbA1c不達(dá)標(biāo)的主要掣肘。

基礎(chǔ)胰島素后續(xù)優(yōu)化方案的選擇，應(yīng)以患者臨床實(shí)際需求為主要出發(fā)點(diǎn)，包括有效性、安全性、患者依從性、經(jīng)濟(jì)性等方面^【16】?！?020年ADA糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》^【17】建議應(yīng)定期（每3-6個(gè)月）評(píng)估并優(yōu)化糖尿病治療方案；對(duì)于治療沒有達(dá)標(biāo)的2型糖尿病患者，可優(yōu)化為預(yù)混胰島素BID?！禩2DM患者應(yīng)用預(yù)混胰島素方案起始、強(qiáng)化、轉(zhuǎn)換的臨床實(shí)踐指南》^【18】建議對(duì)于基礎(chǔ)胰島素治療3-6個(gè)月后HbA_1c >8%，可以直接優(yōu)化為兼顧FPG與PPG的預(yù)混胰島素類似物BID的方案。

三、三重獲益：門冬胰島素30的臨床實(shí)踐

相比甘精胰島素，門冬胰島素30早、晚餐前各注射一針，能夠更好地模擬生理性胰島素分泌^【19】。中國(guó)4200研究^【20】發(fā)現(xiàn)，使用基礎(chǔ)胰島素＋二甲雙胍±另一種OAD 血糖無(wú)法控制的T2DM患者，優(yōu)化成為預(yù)混胰島素類似物BID治療后，HbA1c能夠降低 -1.6%，具有顯著意義，且FPG可以進(jìn)一步降低，早、晚餐后血糖較基線明顯下降且達(dá)到或接近目標(biāo)值，證實(shí)了基礎(chǔ)胰島素療效不佳轉(zhuǎn)為門冬胰島素30BID方案具有有效性和安全性。

基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)為預(yù)混胰島素BID的具體方法：可將基礎(chǔ)胰島素日劑量等量轉(zhuǎn)換，并1:1分配于早、晚餐前，根據(jù)空腹和晚餐前血糖分別調(diào)整早、晚餐前用量。通常每3～5天調(diào)整1次，每次調(diào)整的劑量為1～4IU^【21-26】。

同時(shí)，“1-2-3”研究^【27】提示，對(duì)于口服降糖藥失效，或口服降糖藥+基礎(chǔ)胰島素失效的患者，給予門冬胰島素30每日1次治療，HbA_1c未達(dá)標(biāo)(HbA_1c >6.5%)患者增加注射次數(shù)至每日2次或每日3次治療，HbA_1c達(dá)標(biāo)率依次為41%、70%、77%，而低血糖發(fā)生(重度、輕度及夜間低血糖)無(wú)顯著增加，提示門冬胰島素30可根據(jù)血糖控制靈活調(diào)整注射次數(shù)且不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)^【28】。

此外，國(guó)內(nèi)利用由瑞士巴塞爾的結(jié)果研究中心(CORE）開發(fā)出來的模型（CORE模型）結(jié)算了患者長(zhǎng)期（30年）糖尿病治療總成本（包括藥品成本、疾病管理成本、并發(fā)癥治療成本)，發(fā)現(xiàn)從基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換為預(yù)混胰島素類似物聯(lián)用二甲雙胍治療后，節(jié)約降糖藥物年成本高達(dá)35.9%，且增加了患者預(yù)期壽命（0.345±0.245年）與質(zhì)量調(diào)整生命年(0.327±0.174年)^【29】。

總之，基礎(chǔ)胰島素治療血糖控制不佳的患者優(yōu)化為兼顧FPG與PPG的門冬胰島素30 BID的方案聯(lián)用更少種類的OADs^【30】，帶來更好的合并用藥安全性、經(jīng)濟(jì)性和更長(zhǎng)更佳的預(yù)期壽命^【29】，利于院外長(zhǎng)期控糖^【16】。

作 者 / 高妍教授       單 位 / 北京大學(xué)第一醫(yī)院