目前，COVID-19疫苗研發(fā)領(lǐng)域正以前所未有的規(guī)模和速度發(fā)展。截至2020年9月3日，全球COVID-19疫苗研發(fā)領(lǐng)域包括321個候選疫苗，與之前的報告相比增加了2.5倍多。其中，33個候選疫苗正在進行臨床試驗，計劃招收來自34個不同國家至少470個地點的28萬多名參與者。最領(lǐng)先的疫苗正在進行三期臨床試驗，支持疫苗獲批的數(shù)據(jù)預計將在今年晚些時候提供。對于領(lǐng)先的候選者，已經(jīng)開始大規(guī)模生產(chǎn)疫苗，以便在獲得批準后能夠迅速分發(fā)。

目前的COVID-19疫苗研發(fā)管線涉及廣泛的技術(shù)平臺，包括傳統(tǒng)方法和新方法（圖1）。

圖1：COVID-19候選疫苗的開發(fā)階段和技術(shù)平臺

最領(lǐng)先的臨床候選者的早期數(shù)據(jù)正在出現(xiàn)，盡管基于幾種不同平臺的疫苗的抗體和T細胞反應令人鼓舞，但評估它們的相對潛力還為時過早。12個臨床階段的候選疫苗使用佐劑。目前臨床試驗中的大多數(shù)候選疫苗都以棘突蛋白及其變體為主要抗原。然而，靶向其他或多種抗原的候選者正在取得進展，包括靶向N蛋白、減毒疫苗、滅活疫苗和肽疫苗（圖2）。

圖2：按抗原靶點分類的COVID-19疫苗項目概況

自4月份以來，COVID-19疫苗研發(fā)人員的總體情況最大的變化是大型跨國公司的參與度不斷提高（圖3）。目前在臨床的候選藥物中，有11個由中國機構(gòu)研發(fā)，7個得到美國“曲速行動計劃”的支持，該計劃的目標是在2021年1月前為COVID-19提供3億劑疫苗，迄今已宣布撥款100多億美元推進疫苗研發(fā)。其中8個臨床候選方案已獲得流行病防備創(chuàng)新聯(lián)盟（CEPI）的資助，現(xiàn)在已被納入COVAX的投資中，COVAX是由CEPI、Gavi和世衛(wèi)組織領(lǐng)導的一個合作項目，目標是在2021年底前為全球分配20億劑疫苗。

圖3：按類型和地理位置劃分的COVID-19疫苗研發(fā)者概況

隨著COVID-19候選疫苗進入臨床開發(fā)的進程，人們開始對未來COVID-19疫苗開發(fā)工作以及未來疫苗研發(fā)策略提供有用的見解。世衛(wèi)組織還發(fā)布了COVID-19疫苗的目標產(chǎn)品簡介，為臨床試驗設(shè)計、實施、評估和后續(xù)行動提供指導。下面簡要總結(jié)了臨床開發(fā)COVID-19候選疫苗的一些最重要的考慮因素。

試驗設(shè)計

在傳統(tǒng)的臨床試驗中，需要準確估計安慰劑組臨床COVID-19終點的背景發(fā)病率，以進行穩(wěn)健的樣本量計算。然而，COVID-19大流行的流行病學變化迅速，這意味著預測發(fā)病率具有挑戰(zhàn)性，而公共衛(wèi)生干預措施（如社會距離和隔離）的效果使試驗設(shè)計更加復雜。因此，一個自適應的案例驅(qū)動的試驗設(shè)計是值得考慮的，在這種設(shè)計中，效力和精度不取決于試驗的規(guī)模，而是取決于確定為主要終點的COVID-19病例總數(shù)。當達到最低必要事件數(shù)時，停止招募，從而使臨床試驗更加高效、有效和快速。

臨床終點

關(guān)鍵是要選擇一個可能反映預期的相關(guān)公共衛(wèi)生效益的終點。在COVID-19的臨床試驗中，可能的臨床終點應考慮嚴重程度和/或無癥狀感染。呼吸道病毒和其他粘膜病毒的疫苗歷來對較嚴重的患者比較輕的患者有更大的療效，而且不太可能影響無癥狀感染。此外，使用無癥狀的SARS-CoV-2感染作為終點可能在操作上具有挑戰(zhàn)性，并導致大量假陽性試驗結(jié)果，甚至可能無法證明疫苗的有效性。相比之下，使用需要肺炎癥狀或體征的臨床終點可能會盡早證明疫苗的有效性，因為這限制了在主要療效分析中疫苗誘導的疾病緩解的病例數(shù)（即，感染了SARS-CoV-2但僅為輕度感染的人，疫苗接種后的殘留臨床癥狀）。因此，在確定終點時，應考慮到終點在人群中的發(fā)生率、疫苗對終點影響的重要性以及測量終點的可靠性。

在涉及新病原體的大流行情況下，保持臨床終點定義的靈活性是很重要的，因為對病原體特異性疾病的表現(xiàn)和潛在的病理生理學認識有限。這種靈活性使我們能夠在早期臨床試驗中收集臨床病例數(shù)據(jù)，在后期試驗中使用基于新獲得的對疾病的認識來確定疫苗效力。感染或疾病終點不應作為療效試驗的首要目標，但可以作為次要終點進行評估。

疫苗的保護性

對于那些接觸SARS-CoV-2的人來說，什么是保護性免疫力仍然不清楚。然而，新的數(shù)據(jù)表明，中和抗體和細胞介導的免疫反應在對SARS-CoV-2的反應中都很重要，有潛力的疫苗應該同時誘導這兩種反應。

目標人群

放寬資格標準以擴大試驗人群對COVID-19晚期疫苗試驗至關(guān)重要。所研究的人群應代表將使用疫苗的更廣泛人群，并應盡一切努力從戰(zhàn)略上招募人員，盡早證明疫苗的效力。因此，鼓勵充分代表有可能感染SARS-CoV-2和/或嚴重后果的人群，如一線保健工作者、老年人和有潛在健康狀況的人，因為他們可能從安全有效的疫苗中獲益最多。應考慮疫苗結(jié)構(gòu)的特殊性。

安全性的考量

開發(fā)一個完備的安全數(shù)據(jù)庫對于任何新疫苗，特別是使用新技術(shù)平臺的疫苗的監(jiān)管批準和公眾接受至關(guān)重要。統(tǒng)一候選疫苗之間的安全數(shù)據(jù)可以最大限度地提高其可比性和價值。為此，世衛(wèi)組織推薦的以下工具已經(jīng)或?qū)⒑芸焯峁撼^60個的免疫接種后不良事件的標準病例定義（AEFI）；COVID-19疫苗潛在的特別關(guān)注不良事件（AESI）清單包括其病例定義、實施工具和一些背景率；收集疫苗的關(guān)鍵利益-風險評估信息的標準化模板，包括核酸、蛋白質(zhì)、病毒載體、滅活病毒和活病毒疫苗；以及疫苗介導強化疾病的共識會議的結(jié)果。

為了滿足快速開發(fā)COVID-19疫苗的前所未有的需求，可能必須與監(jiān)管機構(gòu)密切合作，對提交許可前臨床試驗中樣本量、隨訪時間和研究人群異質(zhì)性的傳統(tǒng)標準進行調(diào)整，以確保安全性和有效性。此外，還計劃在全球同時引進多種疫苗，其中許多采用了新技術(shù)。對于接受COVID-19疫苗的疑慮也正在出現(xiàn)，因此迫切需要規(guī)劃和實施一個強有力的全球社區(qū)參與和引進后藥物警戒系統(tǒng)。

盡管領(lǐng)先的COVID-19候選疫苗已經(jīng)以驚人的速度發(fā)展到臨床開發(fā)的后期階段，但由于迄今為止缺乏可靠的臨床數(shù)據(jù)，許多不確定性仍然存在。此外，考慮到在新的全球大流行演變過程中開發(fā)疫苗這種極不尋常的情況，傳統(tǒng)疫苗開發(fā)的成功率基準很可能低估了與為COVID-19疫苗提供許可相關(guān)的風險。最領(lǐng)先的候選者預計將在未來幾個月開始報告研究的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，如果陽性，將用于支持第一批COVID-19疫苗的加速許可。這些數(shù)據(jù)還將為這一領(lǐng)域提供寶貴的見解，并為正在進行的和今后的開發(fā)活動提供信息，這些活動的目的不僅是控制目前COVID-19的全球流行，而且也有助于制定有效的預防該疾病的長期免疫戰(zhàn)略。

參考文獻：

1.Evolution of the COVID-19 vaccine development landscape. Nat Rev Drug Discov. 2020 Oct;19(10):667-668.