【原】生殖遺傳 | 聊聊單親二體

昵稱76347863 2021-07-25

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單親二體（Uniparental disomy, UPD）是指個體的同源染色體或其上的一部分均來自雙親中一方的一種染色體缺陷，能夠造成基因印記障礙或基因純合突變，從而導致各類疾病的發(fā)生，后者稱為片段性單親二體（segUPD）。

概述

單親二體（uniparental disomy, UPD）指個體的同源染色體或染色體上的部分片段均遺傳自父親或母親中的一方，而不攜帶另一方的拷貝。如果個體攜帶的兩份拷貝均來自父親，稱為父源單親二體（paternal uniparental disomy, pUPD）,反之則稱為母源單二體（maternal uniparental disomy, mUPD）。單親二體可分為單親同二體（isodisomy, iUPD,來源自同一親本的同一染色體）和單親異二體（heterodisomy, hUPD，分別來自同一親本的兩末同源染色體）。由于減數(shù)分裂過程中的重組，一個單親二體可能同時包含同二體或異二體，稱為復合型的單親二體（mixUPD）。截至目前，幾乎所有染色體上都有UPD的報道，包括X染色體。根據(jù)其影響的染色體范圍，將其分為片段性單親二體（seqUPD）和整條染色體單親二體。

UPD的概念是由Eagel于1980年首次提出，其描述了一種新的染色體缺陷，隨后于1988年，Spence等報道了第一例經(jīng)分子實驗技術驗證的UPD病例：一個患有囊性纖維化（CF）的先證者遺傳了一個CFTR基因致病變異的兩個拷貝，先證者的母親是這個變異的雜合攜帶者，而先證者的生物學父親不攜帶變異。UPD的形成方式多樣，可能由于減數(shù)分裂出錯而發(fā)生，如原發(fā)性UPD（constitutional UPD）,從而導致后代成年生物體內(nèi)所有細胞都攜帶相同的UPD區(qū)域。此外，部分體細胞在有絲分裂過程中出錯也可能導致UPD，稱為獲得性UPD（acquired UPD）。

UPD不會導致基因拷貝數(shù)發(fā)生改變，因此又被稱為拷貝中性雜合缺失（copy-neutral loss of heterozygosity, cnLOH），大多數(shù)染色體體的UPD沒有臨床癥狀，由時由于UPD可能合并低比例三體嵌合或單親同二體，有導致隱性遺傳致病基因純合變異的可能。目前明確的涉及印記疾病的幾條染色體是6，7，11，14，15和20號染色體，產(chǎn)前檢查中如果發(fā)現(xiàn)涉及以上染色體的嵌合或相關超聲異?；蛏婕?4、15號染色體的羅伯遜易位、平衡易位等，應考慮進行UPD的檢測。需要引起重視的是，UPD可以導致不受遺傳印記影響的隱性遺傳基因純合變異，X染色體的UPD可導致X連鎖的隱性遺傳在女性患者中發(fā)?。〝y帶致病基因的X染色體，可來自母親，也可來自父親）。

單親二體形成機制

根據(jù)發(fā)生的時間與影響范圍，UPD可以分為原發(fā)性UPD和獲得性UPD。原發(fā)性UPD可能出現(xiàn)在減數(shù)分裂或受精后的早期有絲分裂中，形成機制包括配子互補、三體自救、單體復制等。原發(fā)性UPD可能導致基因組印記障礙、隱性遺傳病及嵌合體導致的發(fā)育異常，上述因素往往混雜疊加在一起，致使患者的臨床表現(xiàn)變化多端。目前已報道過與UPD相關的基因印記障礙疾病包括新生兒短暫性糖尿?。╬UPD6）、Silver-Russel綜合征（mUPD7、mUPD11）、Beckwith-Wedemann綜合征（pUPD7、pUPD11）、Temple綜合征（mUPD14）、Kagami綜合征（pUPD14）、Prader-Willi綜合征（mUPD15）、Angelman綜合征（pUPD15）、假性低甲狀腺素血癥（pUPD30）等。

獲得性UPD的形成機制沿未完全解析，目前已知的機制主要包括：（1）后期延遲：有絲分裂后期，姐妹染色單體分離并移向細胞兩極，此時若染色體單體因未附著于紡錘體或附著于紡錘體但未能進入子代細胞核而丟失，子代細胞內(nèi)剩余的同源染色體發(fā)生復制補充缺失的染色體，從而形成UPD；（2）染色體不分離：有絲分裂過程中姐妹染色單體未正確分離，導致兩條染色體均傳遞給同一子細胞，形成UPD；（3）體細胞重組：在細胞周期的S/G2期，高相似性、低重復的區(qū)域發(fā)生非等位同源重組，導致UPD；（4）雙鏈斷裂修復出錯：染色體發(fā)生斷裂之后，以同源染色體上對應區(qū)域作為模板進行復制，補償丟失的部分，從而形成UPD；（5）基因轉換：一條序列替換其同源序列，使之出現(xiàn)與自身相同的現(xiàn)象。

根據(jù)涉及染色體數(shù)目的多少，又可細分為片段化UPD（非整條染色體）、整條染色體UPD、復雜UPD（伴有等臂染色體、易位染色體等）、全基因組UPD。

UPD的常用診斷技術

目前常用的診斷技術包括微衛(wèi)星標記（又稱短串聯(lián)重復序列STRs）分析、特異性甲基化檢測、單核苷酸多態(tài)性陣列分析（SNP array analysis）、全外顯子測序以及全基因組測序等。當能根據(jù)臨床表現(xiàn)預測到具體的UPD時，可以用STRs或者特異性甲基化檢測；當難以預測或者欲查找隱性基因具體突變位點時，可用測序的方法。無論哪種檢測方法，最好能同時檢測父母雙方的基因組，以便核對驗證以及指導后續(xù)生育。

參考文獻

1. Del Gaudio D, et al. Diagnostic testing for uniparental disomy: a points to consider statement from the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med, 2020 Jul ;22(7) :1133-1141.

2. Angulo, M. A., Butler, M. G., & Cataletto, M. E. (2015). Prader-Willi syndrome: a review of clinical, genetic, and endocrine findings. Journal of Endocrinological Investigation, 38(12), 1249–1263. doi:10.1007/s40618-015-0312-9