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DNA數(shù)字信息存儲(chǔ)的研究進(jìn)展

昵稱m5Gu5 2021-07-21

展開(kāi)全文

來(lái)源：合成生物學(xué)期刊

作者：董一名，孫法家，武瑞君，錢(qián)瓏

摘要：隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，數(shù)字化信息存儲(chǔ)改變了我們的生活。信息正在以越來(lái)越快的速度產(chǎn)生著，但與此伴生的，是如何有效存儲(chǔ)數(shù)據(jù)的問(wèn)題。諸如磁盤(pán)、硬盤(pán)、閃存等磁學(xué)或光學(xué)等傳統(tǒng)存儲(chǔ)介質(zhì)已經(jīng)逐漸不能滿足全世界范圍內(nèi)數(shù)據(jù)存儲(chǔ)的需要。DNA分子憑借其穩(wěn)定性、高存儲(chǔ)密度和低維護(hù)成本，有望成為實(shí)用的新型信息存儲(chǔ)介質(zhì)。本文首先介紹了利用DNA分子進(jìn)行數(shù)據(jù)存儲(chǔ)的工作流程，繼而介紹了DNA數(shù)據(jù)存儲(chǔ)領(lǐng)域的研究歷史和研究進(jìn)展，包括存儲(chǔ)方式、讀取方式、編碼方式等。為實(shí)現(xiàn)DNA信息存儲(chǔ)，通過(guò)信息編碼將二進(jìn)制信息轉(zhuǎn)換成DNA序列信息；DNA合成實(shí)現(xiàn)信息寫(xiě)入；最后通過(guò)基因測(cè)序獲取序列信息，進(jìn)而進(jìn)行信息解碼得到原始信息。而現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，尤其是DNA合成和測(cè)序技術(shù)的飛躍，使DNA分子大規(guī)模存儲(chǔ)人工數(shù)據(jù)逐漸成為現(xiàn)實(shí)。之后，對(duì)比了DNA分子相對(duì)于傳統(tǒng)數(shù)據(jù)存儲(chǔ)介質(zhì)的優(yōu)劣，介紹了基于DNA分子的數(shù)據(jù)存儲(chǔ)的風(fēng)險(xiǎn)與挑戰(zhàn)，如數(shù)據(jù)安全性、信息讀寫(xiě)的速度和成本等。最后，對(duì)DNA數(shù)據(jù)存儲(chǔ)領(lǐng)域未來(lái)研究的方向進(jìn)行了展望，介紹了一些與該領(lǐng)域具備交叉潛力的新興生物技術(shù)領(lǐng)域，如“DNA條形碼”“DNA折紙”。

全文

隨著人類(lèi)對(duì)世界的觀測(cè)向著更高精度和更大廣度發(fā)展，多樣化、微型化、動(dòng)態(tài)化傳感器的發(fā)明和普及，人類(lèi)數(shù)據(jù)量保持指數(shù)甚至超指數(shù)形式增長(zhǎng)，“天文數(shù)字”這一概念被不斷顛覆。如今，在科研領(lǐng)域，觀測(cè)太空的阿塔卡瑪大型毫米陣列每天會(huì)增加2 TB的觀測(cè)數(shù)據(jù)；在健康領(lǐng)域，數(shù)字人體和數(shù)字醫(yī)療涵蓋了個(gè)人健康數(shù)據(jù)、臨床大數(shù)據(jù)和運(yùn)營(yíng)數(shù)據(jù)各種類(lèi)型，全球醫(yī)療保健數(shù)據(jù)已達(dá)到2.26 ZB；此外，金融、工業(yè)生產(chǎn)、安防等領(lǐng)域的網(wǎng)絡(luò)化、實(shí)時(shí)化已成為現(xiàn)代社會(huì)的標(biāo)配，這些領(lǐng)域的數(shù)據(jù)以人口為基數(shù)、以秒為時(shí)間單位不斷積累。依據(jù)國(guó)際數(shù)據(jù)公司（International Data Corporation, IDC）的估計(jì)，2025年全球數(shù)據(jù)產(chǎn)出量將會(huì)達(dá)到175 ZB（1 ZB≈1.18×1021 B），而當(dāng)前主流存儲(chǔ)介質(zhì)的生產(chǎn)已經(jīng)不堪重負(fù)。海量數(shù)據(jù)的拷貝和傳輸也面臨挑戰(zhàn)。按民用光纖傳輸速率1 Gbps估計(jì)，PB（1PB≈106 GB）量級(jí)的數(shù)據(jù)交流花費(fèi)的時(shí)間遠(yuǎn)長(zhǎng)于物理運(yùn)輸，而后者產(chǎn)生了大量非必要成本。除此之外，現(xiàn)有存儲(chǔ)介質(zhì)不可避免地隨著讀寫(xiě)次數(shù)和自然時(shí)間發(fā)生損耗，導(dǎo)致每年數(shù)以億計(jì)的信息維護(hù)費(fèi)用。因此，實(shí)用的新型數(shù)據(jù)存儲(chǔ)介質(zhì)亟待開(kāi)發(fā)，以應(yīng)對(duì)信息爆炸式增長(zhǎng)的挑戰(zhàn)。

脫氧核糖核酸（DNA）是生物體用于存儲(chǔ)遺傳信息的載體。通過(guò)A、T、C、G四個(gè)堿基，DNA存儲(chǔ)了物種的全部遺傳信息并且穩(wěn)定遺傳給后代，我們的身高、膚色、虹膜等信息都被記錄在小小的細(xì)胞中，基因組和中心法則稱得上是自然界最精妙絕倫的信息存儲(chǔ)與傳遞算法。DNA同樣具有存儲(chǔ)數(shù)字信息的潛力。數(shù)據(jù)可轉(zhuǎn)化為堿基的線性順序，編碼在DNA這種新型信息存儲(chǔ)介質(zhì)中。最引人注目的是DNA的信息存儲(chǔ)容量和存儲(chǔ)密度，研究表明，DNA信息存儲(chǔ)密度可以達(dá)到1019 bit/cm3，是硬盤(pán)的106倍。此外，DNA穩(wěn)定性強(qiáng)，存儲(chǔ)時(shí)間長(zhǎng)，并且無(wú)需頻繁維護(hù)。化石中的DNA平均半衰期估計(jì)為521年；利用一些特殊的材料如合成二氧化硅或者凝膠則可以保存更久的時(shí)間。利用生物化學(xué)手段可以便利地對(duì)信息進(jìn)行復(fù)制（PCR方法）、切割（限制性內(nèi)切核酸酶）和粘貼（DNA連接酶）等。這些特性使得DNA分子成為一種理想的新型數(shù)據(jù)存儲(chǔ)介質(zhì)。

1 DNA數(shù)據(jù)存儲(chǔ)的研究進(jìn)展

1.1 DNA信息存儲(chǔ)流程簡(jiǎn)述

使用DNA分子進(jìn)行信息存儲(chǔ)，可以分為信息編碼、DNA合成（寫(xiě)入）、DNA測(cè)序（讀?。┖托畔⒔獯a四個(gè)步驟，如圖1所示。

圖1 DNA信息存儲(chǔ)流程

首先必須將信息轉(zhuǎn)換為DNA分子中4種堿基的序列。在信息科學(xué)領(lǐng)域，不同的數(shù)據(jù)類(lèi)型有不同的編碼和壓縮算法，常用的算法有霍夫曼編碼、算術(shù)編碼、字典編碼等。此外，對(duì)于DNA分子而言，在合成、復(fù)制、測(cè)序的過(guò)程中都可能發(fā)生錯(cuò)誤，物理冗余和邏輯冗余可以在信息失真的情況下恢復(fù)原始數(shù)據(jù)，也就是糾錯(cuò)碼。圖2分別展示了信息直接轉(zhuǎn)換、線性分組碼、噴泉碼和卷積碼的原理。

圖2 DNA存儲(chǔ)研究中使用的信息編碼方法（前向糾錯(cuò)體系）

［(a) 直接轉(zhuǎn)換，不包含糾錯(cuò)方案。在這種方案中，數(shù)據(jù)被讀取為數(shù)字流，然后轉(zhuǎn)換為DNA序列。例如，Church等和Goldman等分別將二進(jìn)制數(shù)字流和三進(jìn)制數(shù)字流中的每一位轉(zhuǎn)換為一個(gè)DNA堿基。(b) 線性分組碼，即通過(guò)線性運(yùn)算，從原始信息（信息碼元）產(chǎn)生用于糾錯(cuò)的冗余（稱為“校驗(yàn)碼元”或“監(jiān)督碼元”）。在解碼時(shí)，與生成矩陣相對(duì)應(yīng)的校驗(yàn)矩陣可以用于校驗(yàn)接收到的信息中是否包含錯(cuò)誤，并進(jìn)行糾正。(c) 噴泉碼，即將原始信息轉(zhuǎn)換為大量較短的信息，這些較短的信息并非原始信息的一部分，而是將原始信息中的符號(hào)通過(guò)特定的分布進(jìn)行異或運(yùn)算得到的。在解碼時(shí)，只要獲得了足夠數(shù)量的短信息，就可以恢復(fù)原始信息。(d) 卷積碼，即“有記憶”的編碼方案。在編碼用于傳輸?shù)姆?hào)時(shí)，不僅需要處理當(dāng)前的信息符號(hào)，還要對(duì)當(dāng)前位置之前的數(shù)個(gè)信息符號(hào)進(jìn)行運(yùn)算］

在編碼之后，進(jìn)行DNA合成，即寫(xiě)入。三代DNA合成技術(shù)——化學(xué)合成法（固相亞磷酰胺化學(xué)法）、微陣列DNA合成法和酶合成法的演化大大減少了DNA合成的時(shí)間和成本。另外，基因組裝和編輯技術(shù)的發(fā)展讓我們可以靈活而準(zhǔn)確地改變遺傳信息，并在活細(xì)胞中進(jìn)行信息的處理和儲(chǔ)存，為DNA信息存儲(chǔ)的發(fā)展提供了有利的條件。

信息的讀取依靠基因測(cè)序技術(shù)。自1977年第一代DNA測(cè)序技術(shù)（Sanger法）出現(xiàn)以來(lái)，測(cè)序技術(shù)已獲得了巨大的發(fā)展。相比于最初，其成本下降了十萬(wàn)倍。通過(guò)測(cè)序恢復(fù)堿基序列，根據(jù)編碼原則可以預(yù)判信息恢復(fù)能力。在得到DNA序列信息之后，將堿基序列重新轉(zhuǎn)換為二進(jìn)制序列，此后，再利用編碼的糾錯(cuò)原理將序列自動(dòng)糾錯(cuò)，就可以得到原本的數(shù)字信息。

1.2 DNA信息存儲(chǔ)發(fā)展史

關(guān)于DNA分子的認(rèn)知始于19世紀(jì)70年代 Miescher和Kossel等的研究，然而直到1953年Watson和Crick在Nature上發(fā)表了“Molecular Structures of Nucleic Acids”一文，人們才對(duì)DNA分子的結(jié)構(gòu)有了清晰的認(rèn)識(shí)。同一時(shí)期Avery等和Hershey等的研究證實(shí)了DNA分子是生物體存儲(chǔ)遺傳信息的載體。后續(xù)的一些研究使人們認(rèn)識(shí)到，生物體的遺傳信息就存儲(chǔ)在組成DNA分子的4種核苷酸的線性排列中。4種堿基的特定排列蘊(yùn)藏了生物的遺傳信息。

這些研究成果自然而然引發(fā)了使用DNA分子存儲(chǔ)人工數(shù)據(jù)的猜想和嘗試。然而，受限于當(dāng)時(shí)尚不成熟的DNA合成和測(cè)序技術(shù)，這些嘗試未能獲得成功。直到1996年，Davis才將包含35個(gè)像素點(diǎn)的黑白圖像信息編碼到DNA分子，導(dǎo)入到大腸桿菌中并成功讀取出來(lái)。到了2001年，Bancroft等將《雙城記》開(kāi)篇的兩句名言編碼到了DNA分子中，使用的方法與DNA編碼蛋白質(zhì)序列的“密碼子”方法類(lèi)似。在2012年和2013年，Nature和Science分別刊發(fā)了哈佛醫(yī)學(xué)院Church等和歐洲生物信息研究所Goldman等在DNA數(shù)據(jù)存儲(chǔ)領(lǐng)域的研究成果。與早期研究不同，兩組研究都存儲(chǔ)了可觀的數(shù)據(jù)量。Church等的研究在DNA分子中存儲(chǔ)了659 KB的數(shù)據(jù)，而Goldman等存儲(chǔ)了739 KB。這兩項(xiàng)研究的成功有賴于DNA合成和測(cè)序技術(shù)的巨大進(jìn)步，使得合成與讀取數(shù)以萬(wàn)計(jì)的DNA分子成為可能。

在這兩項(xiàng)研究之后，DNA數(shù)據(jù)存儲(chǔ)領(lǐng)域的新進(jìn)展如雨后春筍般涌現(xiàn)出來(lái)。在2015年和2016年，Grass等和Blawat等的兩項(xiàng)研究把信息科學(xué)領(lǐng)域的“前向糾錯(cuò)碼”引入DNA數(shù)據(jù)存儲(chǔ)領(lǐng)域，使在合成和測(cè)序過(guò)程中發(fā)生錯(cuò)誤時(shí)，信息依然可以被恢復(fù)出來(lái)，從而提升了使用DNA分子進(jìn)行數(shù)據(jù)存儲(chǔ)的可靠性。2016年，Bornholt等設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)了DNA存儲(chǔ)體系中數(shù)據(jù)的“隨機(jī)訪問(wèn)”（random access）。2017年，Erlich等將“噴泉碼”引入了DNA編碼體系中，稱為“DNA噴泉”，實(shí)現(xiàn)了較高的數(shù)據(jù)存儲(chǔ)密度。同年，Shipman等將一部電影信息通過(guò)CRISPR技術(shù)編碼到了活細(xì)胞中。2018年，Organick等在DNA分子中存儲(chǔ)了多達(dá)200 MB的數(shù)據(jù)，實(shí)現(xiàn)了大規(guī)模體系中的隨機(jī)訪問(wèn)，并嘗試使用單分子測(cè)序（single molecule sequencing，SMS）進(jìn)行數(shù)據(jù)的讀取和恢復(fù)。

2020年，Erlich和Grass將噴泉碼運(yùn)用于信息存儲(chǔ)，他們提出了一個(gè)“萬(wàn)物皆可存儲(chǔ)DNA信息”概念（DNA-of-things，DoT）。作者將3D打印的兔子——斯坦福兔子的設(shè)計(jì)藍(lán)本信息轉(zhuǎn)換為DNA序列，合成寡核苷酸片段，然后將這些短片段封裝在大小為160 nm的二氧化硅納米顆粒中，與可降解熱塑性聚酯混合用于3D打印。信息的讀取和復(fù)制也非常簡(jiǎn)便，從兔子耳朵處剪下一小塊進(jìn)行溶解，就可以得到其中的DNA，進(jìn)而進(jìn)行測(cè)序和擴(kuò)增，得到的信息還可以進(jìn)行下一代兔子的3D打印。最終，研究人員完美地復(fù)制和打印了五代兔子，展示了DNA作為信息存儲(chǔ)介質(zhì)的穩(wěn)定性和保真性。此外，他們還將1.4 MB大小的視頻編碼存儲(chǔ)到眼鏡的樹(shù)脂玻璃中。在這項(xiàng)研究中，他們同樣使用了“DNA噴泉”，即使用LT碼應(yīng)對(duì)錯(cuò)誤。

2020年，Press等開(kāi)發(fā)出了一種能夠處理DNA合成和測(cè)序錯(cuò)誤中出現(xiàn)的增刪（indel）錯(cuò)誤的DNA編碼算法，稱為“HEDGES”。這種算法使用了RS碼和卷積碼進(jìn)行編碼，并使用樹(shù)結(jié)構(gòu)進(jìn)行解碼?；贖EDGES編碼，他們合成了5865條長(zhǎng)度為300 bp的寡核苷酸，這些DNA分子之后被人工引入了突變和增刪錯(cuò)誤并在Illumina平臺(tái)上測(cè)序。解碼結(jié)果表明，在犧牲一定編碼密度的情況下，HEDGES能夠處理總計(jì)約1.2%的增刪錯(cuò)誤。這種算法為應(yīng)對(duì)更復(fù)雜的DNA錯(cuò)誤類(lèi)型提供了借鑒，從而保障DNA分子存儲(chǔ)信息的穩(wěn)健性。與傳統(tǒng)的信息存儲(chǔ)方式利用磁性存儲(chǔ)介質(zhì)（磁盤(pán)）、光學(xué)存儲(chǔ)介質(zhì)（光盤(pán)）和電子存儲(chǔ)介質(zhì)（內(nèi)存、U盤(pán)）相比，DNA讀寫(xiě)速度慢并且過(guò)程煩瑣。很多研究人員致力于實(shí)現(xiàn)全自動(dòng)DNA信息存儲(chǔ)。微軟公司和華盛頓大學(xué)搭建了一臺(tái)基于柱式合成和三代測(cè)序的全自動(dòng)DNA存儲(chǔ)和讀取設(shè)備，存儲(chǔ)與讀取“hello”的整個(gè)過(guò)程需要21 h。盡管還有很長(zhǎng)的路要走，但信息存儲(chǔ)和讀取的自動(dòng)化對(duì)于DNA存儲(chǔ)的產(chǎn)業(yè)化意義巨大。

可以看出，研究人員將DNA分子存儲(chǔ)領(lǐng)域與DNA合成與測(cè)序技術(shù)、細(xì)胞生物學(xué)與分子生物學(xué)技術(shù)、信息科學(xué)與通信技術(shù)等領(lǐng)域不斷交叉融合，為這一領(lǐng)域的未來(lái)描繪出更多的可能性，不斷提高DNA分子的存儲(chǔ)潛力，使得DNA數(shù)據(jù)存儲(chǔ)越來(lái)越接近于生產(chǎn)和生活實(shí)際。

2 DNA信息存儲(chǔ)的優(yōu)勢(shì)

2.1 存儲(chǔ)密度

磁性存儲(chǔ)介質(zhì)利用磁性介質(zhì)的電磁效應(yīng)進(jìn)行信息存儲(chǔ)。光學(xué)存儲(chǔ)介質(zhì)將信息刻錄在光盤(pán)表面的凹槽中，再通過(guò)激光讀取，數(shù)據(jù)量越大要求激光的精度也越高。物理設(shè)備的工作分辨率決定了這些傳統(tǒng)介質(zhì)的極限密度。而碳基生物分子的存儲(chǔ)密度在分子尺度，與傳統(tǒng)介質(zhì)相比，具備天然的優(yōu)勢(shì)。

理想情況下，DNA分子的存儲(chǔ)密度可達(dá)約460 EB/g，這意味著僅需要數(shù)克的DNA分子即可存儲(chǔ)全世界一年所產(chǎn)生的信息。DNA具有雙螺旋立體結(jié)構(gòu)，單位空間的數(shù)據(jù)密度非常高。由于不能無(wú)限地緊密堆積，體積密度更能夠代表DNA分子實(shí)際數(shù)據(jù)存儲(chǔ)能力。據(jù)估算，每立方厘米的DNA分子可以存儲(chǔ)大約1 EB的信息，這一密度是當(dāng)前存儲(chǔ)密度最高的介質(zhì)（閃存）的1000倍，是硬盤(pán)數(shù)據(jù)存儲(chǔ)密度的百萬(wàn)倍。即便因?yàn)榉庋b、冗余等實(shí)際因素?zé)o法實(shí)現(xiàn)最大存儲(chǔ)潛力，其可用的存儲(chǔ)密度依然遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于當(dāng)前主流的數(shù)據(jù)存儲(chǔ)介質(zhì)。

天然DNA分子包含四種堿基，因此每一個(gè)堿基最多可以存儲(chǔ)2 bit的信息。然而，也有一部分研究工作試圖擴(kuò)展堿基系統(tǒng)，即使用DNA分子中的四種天然堿基之外的“人工堿基”或“非天然堿基”來(lái)存儲(chǔ)信息，從而提高DNA分子的信息存儲(chǔ)密度。非天然堿基的工作起源于20世紀(jì)80年代，而在近幾年有了較大的突破，目前已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了8個(gè)堿基的系統(tǒng)。

除了使用額外的非天然堿基，也有一些研究使用“簡(jiǎn)并堿基”來(lái)擴(kuò)展DNA分子的存儲(chǔ)密度。在2019年，有幾項(xiàng)不同的研究成功使用簡(jiǎn)并堿基進(jìn)行數(shù)據(jù)存儲(chǔ)，并且提升了存儲(chǔ)密度。具體而言，簡(jiǎn)并堿基將DNA序列中每個(gè)位置的序列空間連續(xù)化，即表示為四種堿基的混合體系。例如，Anavy 等在其研究中定義了兩個(gè)新的堿基符號(hào)：M，是等量A和T的混合體；K，是等量G和T的混合體。加入這兩個(gè)符號(hào)之后，DNA分子中的每一位就包含了6個(gè)“堿基”，因而可以容納2.58 bit的信息。這一堿基體系可以繼續(xù)擴(kuò)充，以包含更多的“簡(jiǎn)并堿基”符號(hào)，從而進(jìn)一步提升DNA分子的存儲(chǔ)潛力。在Anavy等的研究中，他們嘗試使用更大的堿基空間存儲(chǔ)較小規(guī)模的信息（22.5 B），并實(shí)現(xiàn)了每合成輪4.29 bit的存儲(chǔ)密度。Choi等也提出了類(lèi)似的思路，并使用包含15個(gè)“堿基”的系統(tǒng)存儲(chǔ)了854 B的信息，實(shí)現(xiàn)了每個(gè)DNA 3.37 bit的存儲(chǔ)密度。

除了DNA之外，其他碳基存儲(chǔ)介質(zhì)也展現(xiàn)了信息存儲(chǔ)能力。中國(guó)科學(xué)院上海微系統(tǒng)與信息技術(shù)研究所的陶虎教授課題組發(fā)明了基于蠶絲蛋白的生物存儲(chǔ)器，每平方英寸可以存儲(chǔ)64 GB數(shù)據(jù)信息（1平方英寸=6.4516×10?4 m2），并且可重復(fù)擦寫(xiě)。蠶絲蛋白和DNA相似，可耐受異常濕度、輻射和磁場(chǎng)等環(huán)境。蠶絲蛋白也可以用于存儲(chǔ)生物體DNA等生物樣品，有望未來(lái)和DNA介質(zhì)結(jié)合，用于數(shù)字存儲(chǔ)。盡管其存儲(chǔ)密度依舊受限于光學(xué)寫(xiě)入設(shè)備的分辨率，但展現(xiàn)了學(xué)術(shù)界對(duì)于碳基介質(zhì)用作信息存儲(chǔ)的認(rèn)可。而代謝分子（糖類(lèi)、氨基酸等）更小，也可以用作信息存儲(chǔ)。布朗大學(xué)Kennedy等受DNA存儲(chǔ)的啟發(fā)，利用代謝分子液滴在金屬板點(diǎn)陣列存儲(chǔ)圖片等信息。與簡(jiǎn)并堿基的思想類(lèi)似，他們利用對(duì)代謝組分分布的測(cè)量實(shí)現(xiàn)了更高維度空間中的信息編碼。

盡管碳基存儲(chǔ)尤其DNA在密度上有很大優(yōu)勢(shì)，考慮到隨機(jī)訪問(wèn)所需的稀溶液條件和分子擴(kuò)散速率，一個(gè)1 L的DNA存儲(chǔ)池中可容納的信息量被限制在TB~ZB量級(jí)。因此，一個(gè)值得關(guān)注的概念是“Storage-on-Chip”。存儲(chǔ)硬件體系的設(shè)計(jì)需要適配這些實(shí)際考量，超大規(guī)模的數(shù)據(jù)存儲(chǔ)離不開(kāi)存儲(chǔ)體系的創(chuàng)新。

2.2 數(shù)據(jù)維護(hù)

傳統(tǒng)的數(shù)據(jù)存儲(chǔ)介質(zhì)總會(huì)自發(fā)地發(fā)生損耗，導(dǎo)致信息損壞或丟失。硬盤(pán)和閃存能夠存留信息的年限不超過(guò)十幾年。在傳統(tǒng)數(shù)據(jù)存儲(chǔ)介質(zhì)中維護(hù)大量數(shù)據(jù)需要極其高昂的成本。例如，如果一個(gè)數(shù)據(jù)中心要在磁帶上存儲(chǔ)109 GB數(shù)據(jù)，需要高達(dá)十億美元和十年以上的時(shí)間來(lái)建造和維護(hù)，以及上億度電的耗費(fèi)。

而DNA分子在適當(dāng)?shù)臈l件下具有極高的穩(wěn)定性，可以保障存儲(chǔ)在其中的信息不會(huì)受損。地質(zhì)學(xué)家手中的化石為DNA分子的數(shù)據(jù)存留能力提供了有力的證明——有時(shí)可以獲取甚至數(shù)十萬(wàn)年前化石中的DNA分子并讀取其序列信息。如果將DNA分子保存在合適的環(huán)境中，其序列甚至可以存留更長(zhǎng)的時(shí)間。例如，Grass等將固態(tài)DNA分子封裝在二氧化硅中，表現(xiàn)出了比純固態(tài)DNA粉末和其他存儲(chǔ)介質(zhì)更好的存留特性。他們推算出了封裝在二氧化硅小球中的DNA分子的一級(jí)降解動(dòng)力學(xué)活化能，并由此推測(cè)在相同條件下其可在9.4 ℃下存留2000年，或在?18 ℃下存留200萬(wàn)年。

同時(shí)，相比傳統(tǒng)介質(zhì)，使用DNA分子進(jìn)行數(shù)據(jù)存儲(chǔ)幾乎不需要維護(hù)成本。使用DNA分子存儲(chǔ)109 GB數(shù)據(jù)用電量不足0.1 W。如此之低的維護(hù)成本使得DNA分子尤其適用于存儲(chǔ)大規(guī)模不需要經(jīng)常訪問(wèn)的“冷數(shù)據(jù)”。

2.3 體內(nèi)信息存儲(chǔ)潛力

迄今為止，大多數(shù)DNA存儲(chǔ)的嘗試都是在體外進(jìn)行的，例如DNA寡核苷酸池（oligo pool），或者對(duì)DNA片段進(jìn)行物理封裝以進(jìn)一步增強(qiáng)存儲(chǔ)穩(wěn)定性（圖3）。在當(dāng)前的技術(shù)水平下，體外存儲(chǔ)在存儲(chǔ)成本（短片段存儲(chǔ)、無(wú)需連接成長(zhǎng)片段，也無(wú)需導(dǎo)入質(zhì)粒或者基因組中）、DNA刻寫(xiě)（活細(xì)胞DNA在刻寫(xiě)時(shí)需要避開(kāi)功能基因及其相關(guān)序列等）、DNA讀?。ǘ鷾y(cè)序技術(shù)比較成熟）和穩(wěn)定性（活細(xì)胞DNA突變）等方面有較強(qiáng)的優(yōu)勢(shì)。

圖3 DNA信息存儲(chǔ)的載體

盡管如此，越來(lái)越多科學(xué)家將目光投向了DNA體內(nèi)存儲(chǔ)?；罴?xì)胞的基因組DNA由于其耐久性和生物功能相容性，已成為信息存儲(chǔ)的另一潛在形式。與體外DNA存儲(chǔ)相比，體內(nèi)存儲(chǔ)利用了細(xì)胞自身DNA復(fù)制和校對(duì)的機(jī)制，也提供了微尺度隨機(jī)數(shù)據(jù)訪問(wèn)的實(shí)用手段。除此之外，極端環(huán)境微生物在信息存儲(chǔ)的能耗等方面有很大的發(fā)展空間。

對(duì)于DNA體內(nèi)存儲(chǔ)，研究人員首先將視線投向質(zhì)粒（圖3），因其操作簡(jiǎn)便、編輯和寫(xiě)入較簡(jiǎn)單。質(zhì)粒DNA存儲(chǔ)可以追溯到1996年，Davis在大腸桿菌質(zhì)粒中存儲(chǔ)了小維納斯女神“Microvenus”的圖片。此后，很多研究人員將文本、音樂(lè)、圖片信息存儲(chǔ)到了質(zhì)粒上。

但是存儲(chǔ)量和遺傳穩(wěn)定性問(wèn)題限制了質(zhì)粒作為信息存儲(chǔ)載體的應(yīng)用，基因組作為替代選擇成為了新型的體內(nèi)存儲(chǔ)方式。2010年的一項(xiàng)合成生物學(xué)里程碑式研究中，Venter團(tuán)隊(duì)通過(guò)化學(xué)合成法合成了整個(gè)支原體的基因組，并證實(shí)其具有生物活性和復(fù)制能力。此外，他們?cè)谠摵铣苫蚪M中加入了很多“水印信息”，包括作者名字、研究所信息和詩(shī)句等。這也是基因組存儲(chǔ)信息的首次嘗試。2017年，Shipman等通過(guò)CRISPR技術(shù)將“奔跑的馬”五幀視頻存儲(chǔ)到了群體細(xì)胞的基因組中，利用大腸桿菌傳代進(jìn)行數(shù)據(jù)的復(fù)制，證明視頻可以在傳代中比較穩(wěn)定地保存下來(lái)。

基于體內(nèi)DNA存儲(chǔ)的信息保真和信息傳代潛力，研究人員嘗試?yán)肈NA序列信息作為標(biāo)簽，來(lái)跟蹤實(shí)驗(yàn)結(jié)果、信息流動(dòng)，甚至進(jìn)行物流追蹤，該技術(shù)統(tǒng)稱為“DNA條形碼”（DNA barcoding）。美國(guó)Springer教授提出了“BMS”技術(shù)，通過(guò)設(shè)計(jì)DNA條形碼進(jìn)行組合，并且將其整合到枯草芽孢桿菌和釀酒酵母孢子的基因組中，通過(guò)噴灑轉(zhuǎn)移到接觸的物體上實(shí)現(xiàn)痕跡追蹤。DNA條形碼的識(shí)別，可以利用SHERLOCK、RPA、Cas13a和測(cè)序等方法實(shí)現(xiàn)，從而進(jìn)行食品等的物源追蹤，還可以結(jié)合CRISPR技術(shù)追蹤序列，研究腫瘤生長(zhǎng)和癌癥演化等動(dòng)態(tài)過(guò)程。這些概念展示性工作提示了體內(nèi)DNA存儲(chǔ)與細(xì)胞傳感、細(xì)胞處理器等新型生物技術(shù)的可能接口。除了納米物聯(lián)網(wǎng)和疾病檢測(cè)，DNA存儲(chǔ)在不加干預(yù)的情況下，具有不可隨意改變和擦寫(xiě)的性質(zhì)，這使其天然適用于構(gòu)建防篡改、防偽造和可追溯的“區(qū)塊鏈”數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)。但從信息操作的實(shí)用角度來(lái)講，不可擦寫(xiě)的存儲(chǔ)系統(tǒng)在應(yīng)用領(lǐng)域?qū)⑹艿胶艽笙拗?。在下文中，我們總結(jié)了人們針對(duì)DNA存儲(chǔ)體系中數(shù)據(jù)擦寫(xiě)功能所做出的一些嘗試。

盡管迄今DNA體內(nèi)存儲(chǔ)均以短片段的形式呈現(xiàn)，酵母人造染色體、大片段基因組操作等合成生物學(xué)最新進(jìn)展完全可以應(yīng)用于DNA存儲(chǔ)。長(zhǎng)片段DNA體內(nèi)存儲(chǔ)適配于第三代單分子測(cè)序，可能實(shí)現(xiàn)DNA信息實(shí)時(shí)讀取。

3 DNA數(shù)據(jù)存儲(chǔ)的挑戰(zhàn)

3.1 數(shù)據(jù)安全

數(shù)據(jù)安全是信息儲(chǔ)存和傳輸領(lǐng)域的重要問(wèn)題，它包括信息的完整性、可靠性和機(jī)密性等指標(biāo)。雖然存儲(chǔ)于DNA分子上的信息具有動(dòng)態(tài)穩(wěn)定性，但其擦寫(xiě)、防偽等操作受限于生化反應(yīng)的精確度而無(wú)法達(dá)到100%確定，這對(duì)于具體的應(yīng)用具有兩面性，將在一段時(shí)間內(nèi)促進(jìn)相關(guān)技術(shù)的迭代進(jìn)步。

目前，合成生物學(xué)手段和基因編輯技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，使DNA分子的改寫(xiě)成為可能。這既有利于DNA存儲(chǔ)走向更廣闊的應(yīng)用場(chǎng)景，也對(duì)數(shù)據(jù)安全的保障提出了更高的要求。在細(xì)胞內(nèi)DNA存儲(chǔ)體系中，我們可以利用一些工具酶實(shí)現(xiàn)信息的擦除和重寫(xiě)，例如位點(diǎn)特異性重組酶可以識(shí)別特定的DNA位點(diǎn)，進(jìn)而翻轉(zhuǎn)、插入或者切除位點(diǎn)之間的一段DNA。此外，在體外DNA存儲(chǔ)體系中，通過(guò)精心設(shè)計(jì)的生化反應(yīng)，也可以實(shí)現(xiàn)信息“擦除”。2020年，Baym和Zhang課題組將真假兩種信息編碼在DNA溶液中，通過(guò)設(shè)計(jì)標(biāo)記鏈并與溶液中的信息進(jìn)行雜交來(lái)區(qū)分信息的真?zhèn)巍鎸?shí)信息可與“真實(shí)標(biāo)記”寡核苷酸進(jìn)行雜交，而錯(cuò)誤信息的標(biāo)記鏈可以阻止DNA鏈的延伸和擴(kuò)增，這樣保證只讀取真實(shí)信息?；贒NA雜交分子的溫度敏感性，作者發(fā)現(xiàn)在25 °C下，DNA信息在存儲(chǔ)65天后可以穩(wěn)定地進(jìn)行讀取，并且推測(cè)DNA在25 °C下的半衰期超過(guò)15年，可以進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定的信息存儲(chǔ)；但是在95 °C下DNA雜交分子很快解離，僅加熱5 min，消息就會(huì)被永久擦除。雖然目前受限于操作手段，人們對(duì)DNA存儲(chǔ)的信息擦寫(xiě)研究并不深入，但是隨著技術(shù)的發(fā)展和進(jìn)步，可能出現(xiàn)適用于幾大類(lèi)存儲(chǔ)體系的較為通用的擦寫(xiě)工具。

此外，信息科學(xué)中的加密編碼原則同樣適用于DNA存儲(chǔ)。Grass等從人類(lèi)DNA中生成了80 bit的強(qiáng)密匙，對(duì)存儲(chǔ)在DNA分子中的17 KB數(shù)據(jù)進(jìn)行加密，并成功讀取和恢復(fù)了原始信息。DNA折紙也具備三維加密信息的潛能。上海交通大學(xué)左小磊課題組和中國(guó)科學(xué)院上海應(yīng)用物理研究所樊春海課題組先后利用DNA折紙的精確定位與組裝能力，在存儲(chǔ)方面做出了初步嘗試。在未來(lái)，DNA折紙的圖樣多樣性或可用于信息加密等信息安全領(lǐng)域。

3.2 讀寫(xiě)速度和成本

隨著DNA合成技術(shù)的迅猛發(fā)展，人工合成DNA分子的成本持續(xù)下降。然而，如果要存儲(chǔ)大量的信息，需要合成的DNA分子數(shù)量也是龐大的，成為DNA分子信息存儲(chǔ)的主要開(kāi)支。當(dāng)前，使用陣列（高通量）合成DNA的成本約為每堿基0.0001美元。如果每個(gè)堿基存儲(chǔ)1 bit的信息，那么存儲(chǔ)1 TB的信息至少需要8億美元。相比之下，使用磁帶存儲(chǔ)同等規(guī)模數(shù)據(jù)的成本僅為16美元。顯然，合成DNA的高昂成本削弱了DNA分子相比于傳統(tǒng)存儲(chǔ)介質(zhì)的競(jìng)爭(zhēng)力，限制著DNA數(shù)據(jù)存儲(chǔ)進(jìn)入大規(guī)模實(shí)用階段。

微陣列DNA合成技術(shù)更高效、快速，具有更高的成本效用，合成的速度可以達(dá)到每秒幾千堿基。第三代DNA合成技術(shù)以酶合成為基礎(chǔ)，雖然還處于發(fā)展初期，但有望大大減少DNA合成的時(shí)間和成本。Lee等給出酶促合成法時(shí)間估計(jì)為每周期40 s，是化學(xué)合成法速度的6倍。化學(xué)合成法使用的亞磷酰胺試劑每周期的成本為0.626美元；而酶促合成法每周期的成本將比亞磷酰胺便宜1000倍以上。一旦酶反應(yīng)系統(tǒng)被微型化，預(yù)計(jì)成本將再減少幾個(gè)數(shù)量級(jí)。

自從1977年第一代DNA測(cè)序技術(shù)（Sanger法）出現(xiàn)以來(lái)，測(cè)序技術(shù)已獲得了巨大的發(fā)展，相比于最初的測(cè)序成本下降了100 000倍。目前DNA存儲(chǔ)的主流方式是短片段信息存儲(chǔ)（oligo pool），最合適的讀取方式是二代測(cè)序。二代測(cè)序的核心思想是大規(guī)模平行測(cè)序，一次上樣可并行幾十萬(wàn)到幾百萬(wàn)條DNA分子的序列測(cè)定，這足夠滿足當(dāng)前的DNA存儲(chǔ)規(guī)模的需求。但隨著信息量的不斷增加，二代測(cè)序的運(yùn)行速度（含建庫(kù)、讀取等流程，一輪數(shù)天時(shí)間）僅能勉強(qiáng)滿足冷數(shù)據(jù)讀取的需求。

Helicos公司的Heliscope單分子測(cè)序儀、Pacific Biosciences公司的SMRT單分子測(cè)序技術(shù)和Oxford Nanopore Technologies公司的納米孔單分子技術(shù)和單細(xì)胞基因組測(cè)序技術(shù)，被統(tǒng)稱為三代測(cè)序技術(shù)，也被稱為“單分子測(cè)序技術(shù)”。在DNA信息存儲(chǔ)的應(yīng)用范疇中，三代測(cè)序技術(shù)對(duì)于數(shù)據(jù)存儲(chǔ)量的擴(kuò)大和實(shí)時(shí)讀取等目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)存在巨大的幫助。此外，三代測(cè)序除了消除對(duì)PCR擴(kuò)增的依賴性外，更顯著地增加了讀取長(zhǎng)度并提高了讀取速度，在長(zhǎng)片段數(shù)據(jù)存儲(chǔ)上優(yōu)勢(shì)更大，有著廣泛的應(yīng)用前景。其中的納米孔單分子技術(shù)，盡管目前錯(cuò)誤率比其他生化測(cè)序平臺(tái)高，但是在測(cè)序通量、讀取長(zhǎng)度、便攜性等方面獨(dú)具優(yōu)勢(shì)和發(fā)展?jié)摿Α＠鏞xford Nanopore Technologies公司開(kāi)發(fā)的三代測(cè)序系列產(chǎn)品，其DNA平均過(guò)孔速率為450 bp/s，袖珍便攜三代測(cè)序MinION有多達(dá)512個(gè)納米孔通道進(jìn)行同時(shí)測(cè)序，而高通量臺(tái)式產(chǎn)品PromethION 48的數(shù)據(jù)通量為7.6 TB（72 h）量級(jí)，相當(dāng)于29 MB/s的數(shù)據(jù)讀取速率。

隨著技術(shù)更迭和算法升級(jí)，三代測(cè)序或可用于體內(nèi)或體外穩(wěn)定化的長(zhǎng)片段DNA存儲(chǔ)的信息讀取，并與當(dāng)前傳統(tǒng)介質(zhì)的讀取速度（KB/s～GB/s）比肩。目前，已經(jīng)有一些DNA存儲(chǔ)工作嘗試使用三代測(cè)序進(jìn)行數(shù)據(jù)讀取。

4 總結(jié)和展望

DNA因其普遍存在的耐久性和生物功能兼容性成為人工信息儲(chǔ)存的理想介質(zhì)。從數(shù)據(jù)穩(wěn)定性、傳輸、更迭、維護(hù)、保存等實(shí)用角度來(lái)講，它具備得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)，在如檔案文件存儲(chǔ)等特定的數(shù)據(jù)存儲(chǔ)領(lǐng)域有可能替代傳統(tǒng)存儲(chǔ)介質(zhì)。

在存儲(chǔ)形式上，體外存儲(chǔ)仍然是目前最常用的存儲(chǔ)形式，體外存儲(chǔ)利用短片段池（oligo pool）進(jìn)行信息存儲(chǔ)，主要的讀取方式是二代測(cè)序技術(shù)。二代測(cè)序的核心思想是大規(guī)模平行測(cè)序，其特點(diǎn)是能一次并行幾十萬(wàn)到幾百萬(wàn)條DNA分子的序列測(cè)定，且一般讀取長(zhǎng)度較短，適合體外短片段存儲(chǔ)的信息讀取。但是隨著信息量的不斷增加，二代測(cè)序不能滿足和適應(yīng)其要求。三代測(cè)序技術(shù)盡管錯(cuò)誤率更高，但是對(duì)于更大的數(shù)據(jù)量和實(shí)時(shí)讀取等目標(biāo)有著巨大的應(yīng)用潛力。相對(duì)應(yīng)讀的速度更快，所以在長(zhǎng)片段數(shù)據(jù)存儲(chǔ)上優(yōu)勢(shì)更大。此外，三代測(cè)序除了消除對(duì)PCR擴(kuò)增的依賴性外，顯著地增加了讀取長(zhǎng)度并提高了讀取速度，在DNA信息存儲(chǔ)領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景。

盡管如此，目前仍然存在一些問(wèn)題影響DNA存儲(chǔ)的使用和推廣。首先是寫(xiě)和讀的成本高，但隨著DNA合成和測(cè)序技術(shù)的改善，其成本和準(zhǔn)確性有望得到進(jìn)一步優(yōu)化，使其更好地適用于DNA存儲(chǔ)領(lǐng)域。反之，DNA存儲(chǔ)的快速發(fā)展也將帶動(dòng)合成和測(cè)序技術(shù)的二次飛躍。

其次，在信息編碼和硬件體系上，DNA存儲(chǔ)也將提供持續(xù)的技術(shù)發(fā)展動(dòng)能。編碼算法和DNA生化反應(yīng)體系的聯(lián)合發(fā)展，將主要攻克隨機(jī)讀取、擦寫(xiě)、信息加密等關(guān)鍵問(wèn)題。例如隨機(jī)讀取問(wèn)題，如何高效地從存儲(chǔ)池中讀取某一指定位置的文件是一個(gè)挑戰(zhàn)。目前研究者們正通過(guò)在特定位置加入特定的標(biāo)記或是優(yōu)化檢索算法，以攻克這個(gè)難題。對(duì)于擦寫(xiě)問(wèn)題，新的工具和技術(shù)應(yīng)用將使改寫(xiě)信息成為可能，尤其是合成生物學(xué)和基因組編輯技術(shù)的最新進(jìn)展已經(jīng)展示了在活細(xì)胞中靈活準(zhǔn)確地改變遺傳或人工信息的可能性。天然和工程DNA靶向酶和修飾酶，包括重組酶、逆轉(zhuǎn)錄酶等多功能變體，可以用作DNA存儲(chǔ)系統(tǒng)中的編寫(xiě)模塊。而多樣的信息編碼方法和利用DNA三維結(jié)構(gòu)等方法加密信息，可以保障DNA存儲(chǔ)的信息安全。這些研究有望把DNA存儲(chǔ)從冷數(shù)據(jù)檔案文件存儲(chǔ)的領(lǐng)域中釋放出來(lái)，使其觸及更廣泛的數(shù)據(jù)操作領(lǐng)域，例如動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)存儲(chǔ)、新型加密、區(qū)塊鏈等。

最后，活細(xì)胞DNA存儲(chǔ)技術(shù)搭配先進(jìn)的細(xì)胞微處理器技術(shù)，可以在小尺度范圍整合數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)與決策，即數(shù)據(jù)“存”與“算”的一體化和邊緣化，這個(gè)愿景的實(shí)現(xiàn)將依賴于DNA存儲(chǔ)技術(shù)和細(xì)胞計(jì)算領(lǐng)域的巨大突破。在未來(lái)的超大數(shù)據(jù)時(shí)代，活細(xì)胞DNA存儲(chǔ)或能以醫(yī)療健康為中心進(jìn)行廣泛的應(yīng)用輻射，具備顛覆性技術(shù)的潛能。

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