腦轉(zhuǎn)移瘤具有特殊的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性和特征，可以阻礙免疫治療。具體而言，腦免疫學(xué)受一系列不同于其他部位的免疫系統(tǒng)的學(xué)說(shuō)管轄。血腦屏障在決定免疫制劑進(jìn)入大腦中起著重要作用，導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的免疫抑制環(huán)境。因此，轉(zhuǎn)移性腫瘤是大腦中的避風(fēng)港，這使它們成為主要威脅和治療進(jìn)步的重要目標(biāo)。

腦轉(zhuǎn)移表現(xiàn)出最多樣化的免疫細(xì)胞景觀之一，T細(xì)胞和中性粒細(xì)胞大量浸潤(rùn)。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞等多種免疫因子完善了轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞的免疫微環(huán)境。

髓細(xì)胞的激活可以促進(jìn)細(xì)胞侵襲、血管生成、轉(zhuǎn)移和免疫抑制。據(jù)估計(jì)，骨髓來(lái)源的細(xì)胞占腦轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)細(xì)胞的 32.7%。然而，最近的研究表明，雖然與非腫瘤組織相比，膠質(zhì)瘤中與腫瘤相關(guān)的髓樣細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞 (TAM) 可以顯著增加，但淋巴細(xì)胞在腦轉(zhuǎn)移中更為普遍。

髓細(xì)胞有兩個(gè)不同的來(lái)源，包括外周（骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞；CD49D+）或卵黃囊（小膠質(zhì)細(xì)胞；CD49D-）。它們傾向于在腦腫瘤級(jí)別較高的環(huán)境中積累，并與腫瘤細(xì)胞進(jìn)行顯著的雙向交匯。

小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦免疫微環(huán)境的核心組成部分。臨床前觀察提出了小膠質(zhì)細(xì)胞在轉(zhuǎn)移過(guò)程的外滲階段的作用。在炎癥的情況下，髓細(xì)胞是從循環(huán)單核細(xì)胞中募集的。小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫作用涉及抗原的呈遞、通過(guò)一氧化氮和超氧化物的細(xì)胞毒活性以及吞噬能力。

在腦轉(zhuǎn)移環(huán)境中，小膠質(zhì)細(xì)胞顯示出對(duì) T 細(xì)胞產(chǎn)生免疫抑制作用并介導(dǎo)對(duì)免疫檢查點(diǎn)封鎖的抵抗的白介素 (IL)-6 的受限上調(diào)。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞限制了 TREM1 受體的表達(dá)，TREM1 受體在神經(jīng)炎癥期間調(diào)節(jié)促炎反應(yīng)。小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的趨化因子，如 CXC 基序趨化因子 5 (CXCL5) 和 CXCL8，在腦轉(zhuǎn)移的情況下增加；這些趨化因子將免疫抑制的中性粒細(xì)胞募集到轉(zhuǎn)移性生態(tài)位。

小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)多種蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)在免疫誘導(dǎo)和抑制中起著相互矛盾的作用。高遷移率族框 1 蛋白 (HMGB1) 的表達(dá)促進(jìn)了抗原呈遞和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的激活。然而，TAM 也可以表達(dá)免疫抑制蛋白，如 PD-L1，通常由炎癥和/或壞死觸發(fā)。這些生物學(xué)特性使 TAM 能夠調(diào)節(jié)和保持免疫平衡，防止任何腫脹，并最終防止顱骨受限區(qū)域內(nèi)的損傷。然而，轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞劫持了 TAM 的免疫抑制能力，以逃避免疫系統(tǒng)并促進(jìn)其自身的存活。

TAM 還分泌一氧化氮并排出大腦中的腫瘤微環(huán)境中的氨基酸，這些氨基酸對(duì)于激活細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞至關(guān)重要，從而導(dǎo)致免疫信號(hào)通路的阻斷，例如 IL-2 信號(hào)通路，這是一種重要的刺激通路免疫系統(tǒng)。活性氧的產(chǎn)生導(dǎo)致蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸的降解，促使 T 細(xì)胞發(fā)生凋亡。同一微環(huán)境中活性氧和一氧化氮的共存進(jìn)一步導(dǎo)致過(guò)氧亞硝酸鹽的形成，從而導(dǎo)致 T 細(xì)胞受體的亞硝基化。這擾亂了 T 細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的相互作用機(jī)制，并可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性免疫抵抗。

小膠質(zhì)細(xì)胞也已被證明表達(dá)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 (NT)-3 以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞活化。NT-3 與其他神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子類(lèi)似，在刺激和控制神經(jīng)發(fā)生方面起著重要作用。在轉(zhuǎn)移性環(huán)境中，表達(dá) NT-3 的小膠質(zhì)細(xì)胞被劫持以協(xié)助腦轉(zhuǎn)移的形成。此外，骨髓細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞分泌 IL-10 和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β (TGFβ) 會(huì)誘導(dǎo) M2 TAM 和調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞的活性，這些細(xì)胞已知會(huì)抑制免疫反應(yīng)。在某些情況下，小膠質(zhì)細(xì)胞的作用延伸到引導(dǎo)轉(zhuǎn)移細(xì)胞侵入大腦。小膠質(zhì)細(xì)胞壁位于轉(zhuǎn)移細(xì)胞和腦實(shí)質(zhì)之間的邊界處。

巨噬細(xì)胞通常在極化狀態(tài)之間調(diào)節(jié)：M1 和 M2。雖然 M1 狀態(tài)是促炎的，誘導(dǎo)針對(duì)外來(lái)病原體和癌細(xì)胞的 Th1 反應(yīng)，但 M2 狀態(tài)有助于免疫抑制和細(xì)胞修復(fù)。盡管在腦轉(zhuǎn)移的情況下對(duì)巨噬細(xì)胞極化的理解仍然有限，但 TAM 通常假定 M2 組成，導(dǎo)致免疫抑制并協(xié)助腫瘤細(xì)胞逃避免疫。然而，巨噬細(xì)胞的極化在大腦的不同區(qū)域之間是不同的。在實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移中，細(xì)胞因子如淋巴毒素 β 的釋放和 NF-κB1 活性的增加表明直接參與了巨噬細(xì)胞的 M2 極化。隨后，這導(dǎo)致生長(zhǎng)因子的分泌、細(xì)胞外基質(zhì) (ECM) 的重塑和血管生成。

TGFβ、基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMP) 2、MMP9、導(dǎo)管素、組織蛋白酶和 A 類(lèi)清道夫受體 (SRA) 的釋放在促轉(zhuǎn)移性 ECM 重塑中起主要作用，而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)的分泌因子 A (VEGFA) 和血小板衍生生長(zhǎng)因子 (PDGF) 有助于血管生成。

進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)后，轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞會(huì)釋放因子將 TAM 募集到腫瘤微環(huán)境中。VEGFA、趨化因子配體 (CCL) 2、CCL5、CCL9、CCL18 和集落刺激因子 1 (CSF1) 等因子會(huì)在此類(lèi)環(huán)境中釋放。用于靶向 TAM 的治療策略之一是集落刺激因子 1 受體 (CSF1R) 抑制劑，其抑制 TAM 釋放促存活因子。CSF1R 的抑制要么耗盡 TAM，要么使 TAM 去極化。

腦微環(huán)境中，轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞和 TAM 之間的相互作用。

(1) 進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)后，腫瘤細(xì)胞釋放細(xì)胞因子和趨化因子，如 CSF1、GM-CSF、MCP-1、HGF、SDF-1 和 CX3CL1，將外周和腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的髓細(xì)胞募集到腫瘤利基。

(2) 來(lái)自骨髓和卵黃囊的髓細(xì)胞進(jìn)入大腦，小膠質(zhì)細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞遷移。

(3) TAMs釋放生長(zhǎng)因子，如EFG、IL-6、TGF-β、IL-1β等蛋白酶。

(4) 這促進(jìn)了腫瘤的存活和生長(zhǎng)。

與小膠質(zhì)細(xì)胞不同，髓細(xì)胞是較差的 APC。除了阻止自然殺傷 (NK) 細(xì)胞和 T 細(xì)胞裂解的主要組織相容性復(fù)合體 (MHC) Ⅰ型分子外，它們還表達(dá)人類(lèi)白細(xì)胞抗原 (HLA)-G 和 HLA-E 的同種型。盡管如此，它們的免疫抑制能力是通過(guò)抑制性分子（如 PD-L1 和 PD-L2）的共表達(dá)以及抑制性趨化因子（如 IL-10、TGFβ、CCL5、CCL20 和 CCL22）的釋放來(lái)說(shuō)明的，可防止激活各種癌癥中的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。

腦轉(zhuǎn)移瘤中分析表明淋巴細(xì)胞比例顯著升高，黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移瘤表現(xiàn)出最多的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，而 CD8+ T 細(xì)胞則占主導(dǎo)地位其他淋巴細(xì)胞部分。然而，轉(zhuǎn)移性腫瘤周?chē)难装Y水平因患者而異，也因癌癥類(lèi)型而異，因?yàn)槟X轉(zhuǎn)移細(xì)胞周?chē)?T 細(xì)胞濃度可以從零到非常高不等。

CD8+ T 細(xì)胞密度的差異可能與腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的時(shí)間有關(guān)。這種變異的另一種解釋可以在轉(zhuǎn)移細(xì)胞的蛋白質(zhì)表達(dá)中看到。例如，高 PD-L1 表達(dá)可緩解免疫逃避，并允許轉(zhuǎn)移細(xì)胞逃避 T 細(xì)胞的檢查點(diǎn)。此外，調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞表達(dá)的FOXP3 和程序性細(xì)胞死亡蛋白 1 (PD-1) 有利于轉(zhuǎn)移性腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制。

通過(guò)免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié) T 細(xì)胞。T 細(xì)胞上 CTLA4 和 PD-1 的表達(dá)作為免疫檢查點(diǎn)，腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)該檢查點(diǎn)結(jié)合和滅活 T 細(xì)胞。抑制效應(yīng) T 細(xì)胞反應(yīng)為轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞提供了增殖的機(jī)會(huì)。底部：免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如抗 CTLA4、抗 PD-L1 和抗 PD-1 抗體，可防止腫瘤細(xì)胞對(duì) T 細(xì)胞活化施加制動(dòng)，從而導(dǎo)致 T 細(xì)胞活化、免疫攻擊和腫瘤細(xì)胞死亡。

在臨床結(jié)果和存活率方面，已經(jīng)證明免疫反應(yīng)增加和轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞浸潤(rùn)的患者具有較好的預(yù)后。黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移比乳腺癌腦轉(zhuǎn)移表現(xiàn)出更高的 T 細(xì)胞浸潤(rùn)。這可能是一些免疫治療方案在改善轉(zhuǎn)移性黑色素瘤至大腦患者的存活率方面取得成功的原因。

此外，已經(jīng)證明具有高水平效應(yīng) CD3+、細(xì)胞毒性 CD8+ 或記憶 CD45 RO+ T 細(xì)胞的腦轉(zhuǎn)移浸潤(rùn)可提高存活率。此外，進(jìn)入腦轉(zhuǎn)移區(qū)的 T 細(xì)胞增加會(huì)降低白質(zhì)束的完整性，這提供了一種使用擴(kuò)散張量 MRI 識(shí)別大腦中免疫活性微環(huán)境的方法。

血腦屏障也在限制細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞浸潤(rùn)方面發(fā)揮作用。血管生成和新血管形成是轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵標(biāo)志。盡管如此，血管生成潛力的大小因癌癥類(lèi)型而異。

除了表達(dá)抑制蛋白和受體，如細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白 4 (CTLA4)、PD-1、淋巴細(xì)胞激活基因 3 (LAG3)、T 細(xì)胞免疫球蛋白和含有粘蛋白結(jié)構(gòu)域的 3 (TIM-3) 、誘導(dǎo)性 T 細(xì)胞共刺激物 (ICOS) 和具有 Ig 和 ITIM 結(jié)構(gòu)域的 T 細(xì)胞免疫受體 (TGIT)，調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞也可以分泌大量免疫抑制細(xì)胞因子。

據(jù)報(bào)道，IL-10、IL-35 和 TGFβ 由腫瘤微環(huán)境中的調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞釋放。已證明調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞可以排出腫瘤微環(huán)境中的免疫刺激細(xì)胞因子，如 IL-2，從而使抗腫瘤 Th1 免疫反應(yīng)失活。最近，表明通過(guò) MHC I 類(lèi)相關(guān)蛋白表現(xiàn)出泛癌細(xì)胞識(shí)別的 T 細(xì)胞受體在黑色素瘤中缺乏可檢測(cè)的反應(yīng)性。為 T 細(xì)胞提供 MC.7.G5 T 細(xì)胞受體使它們能夠殺死自體黑色素瘤。

NK 細(xì)胞還參與腦腫瘤微環(huán)境中的腫瘤內(nèi)免疫反應(yīng)。它們已被證明存在于轉(zhuǎn)移性腦腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和顱咽管瘤中。與細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞一樣，由于腫瘤細(xì)胞釋放抗炎分子（如 TGFβ），NK 細(xì)胞功能在腦腫瘤患者中經(jīng)常減弱。此外，分泌環(huán)氧合酶 (COX) 和前列腺素 E2 等炎癥介質(zhì)的腫瘤會(huì)抑制 NK 細(xì)胞的抗腫瘤活性。

盡管是最豐富的循環(huán)免疫細(xì)胞，但中性粒細(xì)胞在腦轉(zhuǎn)移瘤免疫微環(huán)境中的功能仍不清楚。然而，最近的進(jìn)展已經(jīng)闡明了控制腦轉(zhuǎn)移微環(huán)境中中性粒細(xì)胞募集和激活的一些機(jī)制。中性粒細(xì)胞可以通過(guò) TAM 分泌 CXCL8 化學(xué)引誘物被招募到大腦微環(huán)境中。腦轉(zhuǎn)移細(xì)胞對(duì) ITGA3 和 CXCL17 的上調(diào)進(jìn)一步增加了中性粒細(xì)胞。腺苷受體的過(guò)度表達(dá)抑制中性粒細(xì)胞的促炎表型。此外，過(guò)表達(dá)腦轉(zhuǎn)移細(xì)胞中的CD177影響中性粒細(xì)胞遷移和活化并抑制 T 細(xì)胞增殖。此外，MET的上調(diào)與免疫抑制性中性粒細(xì)胞向腦轉(zhuǎn)移中的免疫微環(huán)境的募集有關(guān)。

最近，已經(jīng)表明腦轉(zhuǎn)移細(xì)胞過(guò)度表達(dá)表觀遺傳修飾蛋白，EZH2 的增強(qiáng)子，以刺激抑制募集的中性粒細(xì)胞的信號(hào)通路。在腦轉(zhuǎn)移的情況下，EZH2 磷酸化將其功能從甲基轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)變?yōu)樵黾觕-JUN表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子。這導(dǎo)致促腫瘤發(fā)生的炎性細(xì)胞因子的分泌，包括 G-CSF，其將 Arg1+ 和 PD-L1+ 免疫抑制性中性粒細(xì)胞募集到大腦中以驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)。通過(guò) G-CSF 阻斷抗體或免疫檢查點(diǎn)阻斷療法與 Src 抑制劑相結(jié)合阻斷中性粒細(xì)胞亞群的流入，阻止了腦轉(zhuǎn)移。此外，中性粒細(xì)胞可以在啟動(dòng)腦轉(zhuǎn)移生態(tài)位方面發(fā)揮作用。已經(jīng)表明S100 鈣結(jié)合蛋白 A (S100A)-8 和 S100A9 在大腦的轉(zhuǎn)移前生態(tài)位中被上調(diào)，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞的募集，從而支持隨后的轉(zhuǎn)移播種和定植。

中性粒細(xì)胞在腦轉(zhuǎn)移的情況下具有預(yù)后價(jià)值。外周血中中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的高比例與存活時(shí)間縮短有關(guān)，即使在手術(shù)切除腦轉(zhuǎn)移后也是如此。此外，在接受立體定向放射外科治療的患者中，治療后的中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比例與總體生存率較差有關(guān)。然而，在攜帶 EGFR 突變的非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 患者中，嗜中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比率≤2.99 與延長(zhǎng)生存期相關(guān)。因此，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比率可以作為特定腦轉(zhuǎn)移患者有用的預(yù)后生物標(biāo)志物。

星形膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)特有的一些最豐富的細(xì)胞類(lèi)型，在介導(dǎo)大腦中的組織特異性通訊中發(fā)揮重要作用。因此，優(yōu)先在大腦內(nèi)生長(zhǎng)的轉(zhuǎn)移瘤很可能必須找到適應(yīng)這些不熟悉的細(xì)胞，并與之積極互動(dòng)的方法。已知腦轉(zhuǎn)移細(xì)胞在與星形膠質(zhì)細(xì)胞相互作用時(shí)會(huì)表達(dá)高水平的 IL-1β。這會(huì)導(dǎo)致 Notch 信號(hào)通路的激活，從而增加癌癥干細(xì)胞的干性并推動(dòng)它們?cè)谀[瘤微環(huán)境中的生長(zhǎng)。研究表明，已建立的腦轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)的癌細(xì)胞與相鄰微環(huán)境中的星形膠質(zhì)細(xì)胞形成功能性間隙連接，從而為雙向通訊創(chuàng)造了一個(gè)管道以支持生長(zhǎng)。通過(guò)這些間隙連接，癌細(xì)胞通過(guò)提供 cGAMP 來(lái)重新編程星形膠質(zhì)細(xì)胞以誘導(dǎo)促炎程序，其特征是產(chǎn)生干擾素 α (IFNα) 和腫瘤壞死因子α (TNFα)。反過(guò)來(lái)，這些細(xì)胞因子通過(guò)激活癌細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子 (STAT) 1 和核因子-κB (NF-κB) 信號(hào)來(lái)支持轉(zhuǎn)移的生長(zhǎng)。通過(guò)藥理方案干擾間隙連接的形成，可以阻斷這種異型信號(hào)回路，從而減輕腦轉(zhuǎn)移的產(chǎn)生。此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞具有釋放可重塑 ECM 的因子的能力，例如 MMP 和乙酰肝素酶，這有助于轉(zhuǎn)移細(xì)胞侵入血腦屏障并促進(jìn)隨后的轉(zhuǎn)移定植。

星形膠質(zhì)細(xì)胞與腦轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞的相互作用。轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞釋放 cGAMP 以重新編程星形膠質(zhì)細(xì)胞的行為并增加 STAT3 信號(hào)。反過(guò)來(lái)，星形膠質(zhì)細(xì)胞與大腦中的轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞形成間隙連接以交換刺激信號(hào)。

腦轉(zhuǎn)移細(xì)胞在轉(zhuǎn)移病灶周?chē)姆磻?yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞亞群中誘導(dǎo)并維持由 STAT3 驅(qū)動(dòng)的促轉(zhuǎn)移程序的共同選擇。這些反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)對(duì)先天性和獲得性免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用使轉(zhuǎn)移細(xì)胞受益。阻斷反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞中的 STAT3 信號(hào)可以減少來(lái)自不同原發(fā)腫瘤來(lái)源的實(shí)驗(yàn)性腦轉(zhuǎn)移，即使在定植的晚期階段也是如此。一種安全且具有口服生物可利用性的抑制 STAT3 的治療在患有晚期全身性疾?。òX轉(zhuǎn)移）的患者中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤作用。

從進(jìn)化的角度來(lái)看，癌細(xì)胞已經(jīng)發(fā)展出各種特征來(lái)逃避免疫監(jiān)視。PD-L1 是一種免疫檢查點(diǎn)分子，可調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)并防止自身免疫。在病理?xiàng)l件下，例如胰腺癌，PD-L1 的表達(dá)保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞的激活。與 CTLA4 等其他免疫監(jiān)視分子不同，PD-1 的表達(dá)不僅限于 T 細(xì)胞，也發(fā)生在 B 細(xì)胞中。這突出了 PD-L1 表現(xiàn)出的更廣泛的功能。

目前尚不清楚轉(zhuǎn)移性腦細(xì)胞如何形成機(jī)制來(lái)克服 T 細(xì)胞的影響。嚴(yán)重依賴打破 T 細(xì)胞與腦轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞之間的相互作用以及特定代謝途徑的消融導(dǎo)致癌細(xì)胞中促生存機(jī)制的激活，為對(duì)抗致命進(jìn)展提供了潛在的治療途徑。PD-1 受體首先在胸腺細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)，以響應(yīng)促凋亡刺激。進(jìn)一步的研究將這種受體的功能與免疫耐受聯(lián)系起來(lái)。

與 CTLA4 一樣，PD-1 屬于 CD28 家族，以其抑制作用而聞名。在抗原刺激下，PD-1 的尾部區(qū)域被磷酸化，導(dǎo)致 SHP-2 的募集和激活。隨后與基于 SRC 的家族受體形成復(fù)合物，導(dǎo)致原發(fā)性腦腫瘤中 ERK 和 RAS 信號(hào)通路的激活。發(fā)生這種情況的確切機(jī)制尚不清楚，但似乎與 PD-1 抑制 IFN 誘導(dǎo)的一氧化氮產(chǎn)生、抑制葡萄糖代謝以及抑制精氨酸和色氨酸氨基的能力有關(guān)。

最近的研究表明，PD-1 表達(dá)的治療性降低會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞中的細(xì)胞保護(hù)性自噬誘導(dǎo)，從而提高它們的存活率。已知兩種 PD-1 受體配體：屬于 B7 家族的 PD-L1 和 PD-L2。觀察到 PD-1、PD-L1 和 PD-L2 在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤之間差異表達(dá)。對(duì)轉(zhuǎn)移性病變中這些免疫檢查點(diǎn)的進(jìn)一步組織病理學(xué)檢查顯示，它們的表達(dá)與較短的總生存期相關(guān)。

PD-1 和 CTLA4 對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤中 T 細(xì)胞的抑制作用似乎也取決于全身性疾病的狀態(tài)。在黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移中，僅當(dāng)存在顱外腫瘤時(shí)才觀察到顱內(nèi)免疫檢查點(diǎn)抑制的功效。作為對(duì)免疫檢查點(diǎn)治療的反應(yīng)，顱外存在進(jìn)一步增加了 CD8+ T 細(xì)胞和 TAM 向腦腫瘤的運(yùn)輸。此外，腫瘤誘導(dǎo)的外周免疫抑制會(huì)促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌患者的腦轉(zhuǎn)移。外周 TAM 上 PD-L1 的表達(dá)增加會(huì)降低 T 細(xì)胞的激活和運(yùn)輸，從而導(dǎo)致較差的結(jié)果。

限制對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑免疫反應(yīng)的潛在機(jī)制還包括大腦通路和血管通透性。盡管存在不同程度的滲漏，但腦腫瘤環(huán)境中的血管通透性低于顱外腫瘤?？?PD-1 和抗 CTLA4 阻斷抗體進(jìn)入顱內(nèi)腫瘤的途徑有限，因此它們減少 PD-1 和 CTLA4 對(duì) T 細(xì)胞抑制的能力減弱。然而，針對(duì)腦轉(zhuǎn)移細(xì)胞的有效免疫反應(yīng)可能依賴于抗原特異性 T 細(xì)胞的產(chǎn)生，這是顱外腫瘤部位 PD-1 阻斷或 CTLA4 抑制的結(jié)果。此外，腦轉(zhuǎn)移瘤的腫瘤抗原如引流淋巴結(jié)，導(dǎo)致 T 細(xì)胞啟動(dòng)的誘導(dǎo)和抗原特異性 T 細(xì)胞從顱外腫瘤引流淋巴結(jié)中的檢查點(diǎn)抑制中釋放。

腦轉(zhuǎn)移細(xì)胞在遺傳和表型上可能與其原發(fā)腫瘤來(lái)源不同。腦轉(zhuǎn)移的基因組特征顯示，在 53% 的病例中，在匹配的原發(fā)腫瘤樣本中未檢測(cè)到腦轉(zhuǎn)移的臨床信息改變。遠(yuǎn)端顱外和區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腦轉(zhuǎn)移高度不同，因此檢測(cè)到與腦轉(zhuǎn)移中對(duì) PI3K/AKT/mTOR、CDK 和HER2/EGFR 抑制劑的敏感性相關(guān)的改變。原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞之間的這些差異還包括免疫反應(yīng)、炎癥相關(guān)通路、NF-kB1 活性和細(xì)胞因子譜的改變。例如，淋巴毒素 β 表達(dá)與腦轉(zhuǎn)移灶中實(shí)質(zhì)巨噬細(xì)胞的 M2 極化直接相關(guān)。

當(dāng)針對(duì)轉(zhuǎn)移過(guò)程的多個(gè)途徑時(shí)，針對(duì)轉(zhuǎn)移的治療進(jìn)展特別成功。在臨床環(huán)境中，通過(guò)模擬 T 細(xì)胞介導(dǎo)的抗癌反應(yīng)的干預(yù)措施觀察到治療效果和顯著延長(zhǎng)生存期。正在進(jìn)行的臨床前研究表明，阻斷 T 細(xì)胞和癌細(xì)胞之間的相互作用后，黑色素瘤、肺癌和乳腺癌模型的生存獲益。盡管如此，相互作用的機(jī)制仍然是開(kāi)放的，因?yàn)檫@種療法的臨床轉(zhuǎn)化只能證明對(duì)黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移的療效。

通常，腦轉(zhuǎn)移患者接受皮質(zhì)類(lèi)固醇治療以減輕腫瘤相關(guān)炎癥的癥狀。雖然接受伊匹單抗和皮質(zhì)類(lèi)固醇治療的黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移患者表現(xiàn)出更差的結(jié)果，NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者似乎與納武單抗不同。在一個(gè)病例報(bào)告中，盡管同時(shí)接受了高劑量皮質(zhì)類(lèi)固醇治療，但仍獲得了納武利尤單抗的效果。

聯(lián)合免疫療法可以比單一療法有更好的治療效果。使用高維單細(xì)胞分析，抗 CTLA4 加抗 PD-1 的聯(lián)合治療引發(fā)的細(xì)胞反應(yīng)與任何一種單一療法誘導(dǎo)的反應(yīng)部分不同。該組合介導(dǎo)了從表型耗盡的 CD8+T 細(xì)胞擴(kuò)增到活化效應(yīng) CD8+T 細(xì)胞擴(kuò)增的轉(zhuǎn)變。最近，伊匹單抗和納武單抗的組合顯示出最好的療效。

立體定向放射外科手術(shù)或全腦放射治療一直是治療有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者的主要方法。在轉(zhuǎn)移組織放射治療的效果相結(jié)合的DNA損傷，損傷相關(guān)的分子模式和MHC-I分子的有效表達(dá)抗原呈遞。

總體而言，輻射無(wú)法產(chǎn)生持久的抗癌作用。同時(shí)，癌細(xì)胞的免疫檢查點(diǎn)和抑制性微環(huán)境有助于致瘤性。

研究表明，立體定向放療和伊匹單抗聯(lián)合治療黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移是安全的。此外，與僅用放射治療相比，納武單抗和立體定向放射的組合提高了總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期。對(duì)黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和腎細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移患者的薈萃分析表明，將免疫檢查點(diǎn)抑制劑與立體定向放療一起使用可將 1 年總生存率提高至 65%，因?yàn)橄啾戎?，單藥治療的病例?52%。另一項(xiàng)研究還顯示，與單獨(dú)放射治療的 12.9 個(gè)月相比，中位總生存期提高了 24.7 個(gè)月。輻射導(dǎo)致癌細(xì)胞上 PD-L1 的上調(diào)，這使它們對(duì)抗 PD-L1 療法敏感。它增加了血腦屏障通透性，使免疫療法更好地滲透到大腦中。然而，高劑量的類(lèi)固醇與全腦放射治療一起用于減少顱內(nèi)水腫，由于其免疫抑制作用而造成問(wèn)題。這導(dǎo)致許多中心不再對(duì)所有腦轉(zhuǎn)移患者常規(guī)使用類(lèi)固醇。

化療確實(shí)可以通過(guò)增加 T 細(xì)胞反應(yīng)和破壞 TAM 的活性來(lái)增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用。盡管如此，其在腦轉(zhuǎn)移中的確切作用機(jī)制仍然未知。在非小細(xì)胞肺癌中，除化療外，派姆單抗已成為標(biāo)準(zhǔn)療法。除了免疫檢查點(diǎn)阻斷外，靶向治療可以進(jìn)一步增強(qiáng)治療效果。MAPK 通路的抑制增加了樹(shù)突狀細(xì)胞、T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞的功效，并降低了腦腫瘤中腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞和 TAM 的活性。

大腦中的血管生成會(huì)影響免疫功能。血管異常是腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)志，有助于逃避免疫。升高水平的促血管生成因子，如 VEGF 和血管生成素 ，在這個(gè)過(guò)程中起主要作用。然而，血管生成可以是一把雙刃劍。雖然新血管系統(tǒng)的形成可能會(huì)增加腫瘤免疫微環(huán)境中的炎癥和效應(yīng) T 細(xì)胞進(jìn)入現(xiàn)場(chǎng)的運(yùn)輸，但異常血管系統(tǒng)會(huì)限制免疫細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)。VEGF 改變內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞上粘附分子的表達(dá)，限制正確的粘附和隨后進(jìn)入腫瘤微環(huán)境的通道。因此，血管生成抑制劑可以使脈管系統(tǒng)正常化，并增加 T 細(xì)胞向轉(zhuǎn)移部位的運(yùn)輸，將免疫抑制性腫瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖咧С中晕h(huán)境，并增加免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療潛力，如惡性膠質(zhì)瘤中所見(jiàn)。

這兩種方案的組合可以減少炎癥分子的聚集和腫瘤部位周?chē)乃[，隨后減少對(duì)甾體治療的需要。此外，貝伐單抗可減少表達(dá) S100A9 的 TAM，從而減少免疫抑制并恢復(fù)抗腫瘤免疫。

這兩種方式可以增強(qiáng)治療效果并改善患者預(yù)后。神經(jīng)外科的進(jìn)步顯著提高了手術(shù)切除腦轉(zhuǎn)移瘤的安全性。手術(shù)切除可以改善患者的表現(xiàn)并減少類(lèi)固醇的使用。在免疫調(diào)節(jié)方面，大腦仍然是一個(gè)特殊的器官，血腦屏障是這種免疫狀態(tài)的主要貢獻(xiàn)者。腫瘤微環(huán)境在腦轉(zhuǎn)移中的免疫抑制作用強(qiáng)調(diào)需要可以逆轉(zhuǎn)免疫抑制的新治療策略。這些策略應(yīng)旨在支持巨噬細(xì)胞的 M1 狀態(tài)或幫助募集細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞。它們還可以靶向免疫抑制元件，如調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞和 TAM。

到目前為止，免疫療法未能在乳腺癌腦轉(zhuǎn)移中顯示出顯著的效果（與轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌不同）。因此，應(yīng)強(qiáng)調(diào)旨在將冷腦轉(zhuǎn)移腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮X轉(zhuǎn)移腫瘤的方法，并應(yīng)評(píng)估誘發(fā)自身免疫的潛在風(fēng)險(xiǎn)。同樣重要的是要考慮到免疫抑制是一種保護(hù)機(jī)制，可以保護(hù)大腦免受過(guò)度炎癥和隨后的水腫的影響，這些炎癥和隨后的水腫可能會(huì)損害大腦的敏感結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致?lián)p傷。