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手術(shù)切除對少數(shù)非小細胞肺癌患者有潛在治愈作用，但仍有大約 40% 的早期非小細胞肺癌患者在第一年內(nèi)復(fù)發(fā)[1]。進行手術(shù)的患者，肉眼看起來病灶切除的很干凈，但仍有少量癌細胞殘留，埋下復(fù)發(fā)的伏筆。而手術(shù)之后再行輔助治療，則會將術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險大大降低。不僅如此，新輔助治療的應(yīng)用也讓不能立即手術(shù)的患者看到了希望。從降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險，再到提高手術(shù)的可行性，肺癌治療的發(fā)展讓患者有了更多的選擇方向。在剛剛結(jié)束的 2021 ASCO 大會中，數(shù)個輔助治療、新輔助治療的研究公布。文章較多試驗過程，只想知道結(jié)論，看黃底部分即可，簡單閱讀。 與 EGFR 陽性 II-IIIA 期非小細胞肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)輔助化療相比。結(jié)果顯示：吉非替尼輔助治療似乎可以預(yù)防早期復(fù)發(fā)。在 ADJUVANT-CTONG 1104 試驗中，研究人員將 234 名 EGFR 突變患者隨機分配成兩組：接受吉非替尼治療并持續(xù) 24 個月，和每 3 周接受一次長春瑞濱+順鉑化療 (簡稱 cis/vin）共四個周期。與接受化療的患者相比，接受吉非替尼的患者表現(xiàn)出明顯更長的中位無病生存率，以及顯著更高的 3 年無病生存率 。然而，在術(shù)后 5 年左右開始重疊，無病生存率沒有顯著差異，總生存期也沒有顯著差異。兩個輔助治療的結(jié)果，長期來看雖然沒有明顯差異，但也間接說明吉非替尼并非無效。說明部分患者輔助治療使用吉非替尼，反而是合理的選擇，尤其是那些被認為不適合 cis/vin 輔助治療的患者。根據(jù)以往的數(shù)據(jù)顯示 [2]，標(biāo)準(zhǔn)輔助化療的長期生存率并不令人滿意，且多數(shù)患者在 2 年內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。且輔助化療只為肺癌患者帶來 10-15% 的生存獲益，同時患者會經(jīng)歷嚴(yán)重的毒性反應(yīng)。吉非替尼的研究，讓患者輔助治療的方式，多一個選擇。 EGFR-TKI 已被廣泛應(yīng)用于晚期非小細胞肺癌的治療。而?？颂婺嵝g(shù)后輔助治療，是全球第一個一代 EGFR-TKI 術(shù)后輔助靶向治療非小細胞肺癌適應(yīng)癥，也成為第一個用于 Ⅱ-ⅢA 期肺癌 EGFR 突變患者術(shù)后輔助治療的國產(chǎn)藥物。一項名為 EVIDENCE 的 3 期臨床試驗顯示：?？颂婺嶂委熃M和標(biāo)準(zhǔn)輔助化療組相比， 患者中位無病生存率 (DFS) 和總生存期 (OS) 顯著更高。該試驗入組 322 例患者，?？颂婺嶂委熃M患者中位無病生存率（DFS）為 46.95 個月，3 年DFS 率為 63.88% ；標(biāo)準(zhǔn)輔助化療組者中位無病生存率（DFS） 22.11 個月，3 年 DFS 率為 32.47%。5年 DFS 率時間尚未達到。安全性方面，?？颂婺嶂委熃M不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于標(biāo)準(zhǔn)輔助化療組，3 級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為僅 4.49，反觀標(biāo)準(zhǔn)輔助化療組不良反應(yīng)發(fā)生率高達 59.71%。此外，ASCO 大會還提到 II-IIIA 期 EGFR 突變陽性的非小細胞肺癌患者中，與 1 年?？颂婺彷o助治療相比，?？颂婺?2 年輔助治療顯著降低了復(fù)發(fā)風(fēng)險，并且與毒性作用增加無關(guān)。麥吉爾大學(xué)健康中心最新成果，在可切除非小細胞肺癌患者中，將納武利尤單抗加入新輔助化療。結(jié)果顯示：納武利尤單抗+化療是可以耐受的。不會造成手術(shù)復(fù)雜化，也沒有觀察到術(shù)后并發(fā)癥的增加； 接受納武利尤單抗+化療的患者，病理完全緩解率有所提高； 納武利尤單抗+化療作為 IB-IIIA 期可切除非小細胞肺癌患者的潛在新輔助選擇。
2021 年 6 月 10 日發(fā)表的 CheckMate-816 試驗數(shù)據(jù)提到 [3]，該研究達到第一個主要研究終點，即納武利尤單抗聯(lián)合化療組中有 24.0% 的患者，達到病理完全緩解（PCR），而單獨化療組的這一比例僅 2.2%。說明納武單抗聯(lián)合化療，具有潛在可行性。而數(shù)據(jù)也顯示兩組的手術(shù)結(jié)果和安全性相似，并不會因使用納武單抗而增加手術(shù)復(fù)雜性。再按疾病分期進行分析，在接受納武利尤單抗加化療治療的 IB 或 II 期疾病患者中，中位殘留腫瘤為 28%，接受化療的患者卻有 79%；而接受納武利尤單抗+化療的 IIIA 期患者的中位殘留活細胞僅僅 8% ，而接受化療的患者則高達 70%。與單獨化療相比，接受納武利尤單抗新輔助化療聯(lián)合化療的可切除非小細胞肺癌患者，其病理完全緩解率有所提高。“納武利尤單抗+化療”作為新輔助治療，期待未來因為病理完全緩解率的改善，進而延長無病生存率，并最終延長總生存。奧希替尼作為EGFR的第三代藥物，在術(shù)后輔助治療的研究中大放異彩。Ⅲ 期臨床試驗 ADAURA 研究結(jié)果顯示：針對有 EGFR突變（682 例EGFR外顯子19缺失或外顯子21 L858R突變陽性）的ⅠB/Ⅱ/ⅢA期非小細胞肺癌，術(shù)后使用奧希替尼進行輔助治療。結(jié)果顯示：與安慰劑相比，奧希替尼組顯著延長了 Ⅱ-ⅢA 期患者的中位無病生存期 (DFS)，降低 83% 的疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險；在所有人群中，奧希替尼使患者疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險下降 80%。而此次 ASCO 大會公開的研究顯示，奧希替尼在新輔助治療中也開始了探索。對于可切除的 II-IIIB 期 EGFR 突變型肺腺癌 (NEOS) 患者，新輔助使用奧希替尼是一種有效且可行的治療方法。試驗對奧希替尼對可切除的EGFR突變的非小細胞肺癌新輔助治療，進行了中期分析。符合條件的患者接受奧希替尼每日 80 mg 口服治療，連續(xù) 6 周，隨后進行手術(shù)。其中，完成奧希替尼新輔助治療后療效評估的患者中，有效率為73.3%，疾病控制率為100%。總體而言，奧希替尼耐受性良好，沒有新的安全信號。沒有出現(xiàn) 3-5 級 AE 或嚴(yán)重 AE。直接說結(jié)論：具體結(jié)果仍需進一步展開，試驗中探索了阿替利珠單抗作為輔助治療和新輔助的安全性和有效性，使更多患者可以從免疫治療中受益。尤其是阿替利珠單抗在 III 期不可切除非小細胞肺癌患者中，新輔助治療的相關(guān)研究非常有必要。在 ASCO 有相關(guān)的文獻中寫道 [4]，手術(shù)和化療的前后給予阿替利珠單抗，對患有 PD-L1 表達的 II-IIIA 期非小細胞肺癌患者的無病生存率(DFS) ，有更深遠的影響。另外，與最佳支持治療相比，阿替利珠單抗可將腫瘤 PD-L1 表達至少 1% 的 II-IIIA 期患者的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低 34%；在所有 II-IIIA 期疾病患者中，阿替利珠單抗與最佳支持治療相比，復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險降低 21%。簡單來說，對于已切除的 II-IIIA 期非小細胞肺癌患者，予以輔助治療，化療加入阿替利珠單抗，可顯著延長無病生存率(DFS)，并有望減少復(fù)發(fā)患者的數(shù)量。除了上述的研究外，ASCO 中也發(fā)表了許多正在進行的研究，未來還將會有更多新穎的治療方式，可以提供不同情況的肺癌患者選擇。延長無病生存率，并最終延長總生存，無疑是輔助治療、新輔助治療的最佳終點。參考文獻： [1] Sugimura H, Nichols FC, Yang P, et al: Survival after recurrent nonsmall-cell lung cancer after complete pulmonary resection. Ann Thorac Surg 83:409-418, 2007 [2] Gefitinib delays recurrence in some patients with lung cancer / May 17, 2017 [3] Neoadjuvant nivolumab regimen improves response in resectable NSCLC / October 07, 2020 [4] Adjuvant atezolizumab extends DFS in early-stage NSCLC / May 20, 2021
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