被嚴重忽視的新冠感染后長期后遺癥，Nature連續(xù)發(fā)文，提出三個最緊迫的問題

Loading69 2021-06-14

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關(guān)鍵詞：COVID-19；mRNA疫苗；心肌炎；

根據(jù)紐約時報疫情追蹤器，最近兩周全球單日確認病例較前降低了25%，2021年6月12日新增病例為37萬；病死人數(shù)較前降低了9%。

單日新增病例的持續(xù)降低鼓舞著美英等國家重新開放，社會也立即呈現(xiàn)勃勃生機。

（全球新增確診變化。圖源：紐約時報疫情跟蹤器）

被忽視的COVID-19后遺癥

對于很多人來說，COVID-19已經(jīng)成為一組每天波動的數(shù)字。人們樂見病例數(shù)減少、新增病死人數(shù)降低。

但對于很多COVID-19康復者來說，活過新冠病毒感染出院、只是另外一個長期治療和艱難生活的開始。

因為長期后遺癥。

與之對應的卻是，目前對于新冠康復者的長期癥狀，只有很少且不完整的數(shù)據(jù)。這顯示了對于COVID-19長期后遺癥的嚴重忽視。

2021年6月9日，Nature雜志新聞專題發(fā)表了Michael Marshall的文章，探索了對于新冠感染后長期癥狀的最緊迫的問題。

（Credit: Nature. Illustration by Acapulco Studio）

1，到底有多少新冠感染者有長期癥狀？

作為生物醫(yī)學研究者，我們首先需要確定，確定新冠病毒感染后，癥狀持續(xù)多長時間算是COVID-19長期癥狀。

哥倫比亞大學的研究定義為4周以上。

因為COVID-19系急性病毒感染，3周后尚未分離出具有復制能力的新冠病毒；所以4周以后的癥狀，已經(jīng)不再是新冠病毒持續(xù)感染所致。

英國國家統(tǒng)計局（ONS）同樣將COVID-19長期癥狀（或者COVID-19后遺癥）定義是4周。但英國國家統(tǒng)計局在對2萬多名新冠病毒檢測呈陽性的人進行隨訪后卻發(fā)現(xiàn)，即使到12周，有13.7%的新冠病毒檢測陽性者仍報告有新冠病毒感染所導致的癥狀。

需求確認的是，13.7%的比例基數(shù)是所有核酸檢測呈現(xiàn)陽性的人，即包括無癥狀感染者；而不是來自于有癥狀的COVID-19，更不是來自于住院病例。所以這是一個非常高的比例了。

（Credit: ONS）

針對住院患者的隨診結(jié)果展示了更令人擔憂的結(jié)果。

在美國哥倫比亞大學對38家醫(yī)院出院患者的隨訪研究中，他們評估了1,250名出院康復者60天時的隨訪結(jié)果。發(fā)現(xiàn)6.7%患者死亡，15.1%的患者需要重新入院；32.6%的患者癥狀持續(xù)存在，其中18.9%的患者出現(xiàn)新的或者惡化的癥狀。

意大利針對143例出院患者隨訪到60天時發(fā)現(xiàn)，87.4%的患者癥狀持續(xù)存在，疲勞（53.1%）、呼吸困難（43.4%）、關(guān)節(jié)痛（27.3%）和胸痛（21.7%）是最常見的癥狀，55%的患者有3種或者更多癥狀。

針對中國武漢的一項前瞻性研究于2021年1月8日發(fā)表在Lancet的研究中，針對1733名患者6個月時的隨訪顯示76%的出院患者在發(fā)病6個月后至少有一種后遺癥，最常見的為疲勞乏力（63%），其次是睡眠障礙（26%），焦慮/抑郁等精神-神經(jīng)癥狀（23%），13%患者出現(xiàn)了腎功能異常。

見：曹彬等在柳葉刀發(fā)文，總結(jié)中國新冠康復者6個月時隨訪結(jié)果。76%至少有一種后遺癥，抗體水平下降了52.5%。

由于英國國家統(tǒng)計局的研究是針對所有新冠病毒感染者，且隨訪的是基于社區(qū)的抽樣樣本，所以被認為是迄今為止最好的研究。

截止到2021年6月13日，全球已有1.75億人感染了新冠病毒，按照英國國家統(tǒng)計局13.7%的感染者有長期癥狀，意味著約2,400萬人在感染3個月后仍飽受新冠感染癥狀的折磨。

（圖源：約翰霍普金斯大學數(shù)據(jù)中心）

女性似乎比男性更容易出現(xiàn)長期癥狀。

在另外一項英國國家統(tǒng)計局的分析中，23%的女性和19%的男性在感染后5周仍有癥狀。

中年人更容易出現(xiàn)長期癥狀。

35-49歲年齡段的人群中，25.6%的新冠病毒感染者在5周時仍有癥狀，遠高于年輕人和老年人。但這個結(jié)果很可能是由于幸存者偏差所致，因為很多感染COVID-19的老人已經(jīng)病死。

2-11歲兒童中，9.8%的新冠病毒感染者在5周時仍有癥狀。

2，為什么新冠感染者會出現(xiàn)長期癥狀？

對此，英國萊斯特大學醫(yī)生科學家Rachael Evants認為：幾周后，感染者已經(jīng)清除了新冠病毒，長期持續(xù)的癥狀不再是持續(xù)的感染所致，而是臟器損傷的后遺癥及新冠病毒感染誘導的自身免疫性疾病，是造成COVID-19長期癥狀的兩個關(guān)鍵。

這個觀點被2021年5月19日，Nature發(fā)表的耶魯大學文章所證實。該研究新發(fā)現(xiàn)了COVID-19的免疫病理機制 - 自身抗體的產(chǎn)生。新冠病毒感染很可能引起更為持久的免疫紊亂，持續(xù)存在的自身免疫是加劇病情和產(chǎn)生后遺癥的關(guān)鍵原因。

分析顯示，相比健康對照，COVID-19患者產(chǎn)生了大量針對免疫相關(guān)蛋白的自身抗體，這些抗體包括細胞因子、趨化因子、補體和免疫細胞表面蛋白。

進一步研究發(fā)現(xiàn)這些自身抗體可以通過干擾免疫細胞信號通路及干擾免疫細胞分布從而抑制免疫系統(tǒng)的抗病毒功能，并使免疫功能發(fā)生紊亂。

另外，部分COVID-19患者還會產(chǎn)生針對自身組織抗原的抗體，部分抗體與疾病進展和持久的后遺癥有關(guān)。

【Nature】新冠感染者產(chǎn)生大量自身抗體，可能是后遺癥的關(guān)鍵原因

除了新冠病毒誘導的自身免疫反應，COVID-19長期癥狀另外一個重要的原因是新冠病毒導致的廣泛的臟器損傷。

Evans說：急性期的器官損傷會造成持續(xù)的病理改變，能否修復、及多長時間可以修改，還得不得而知。

（圖源：Science雜志）

實際上，新冠病毒不僅能對肺臟造成嚴重傷害，也會影響其他組織臟器。

Science雜志發(fā)表的文章“How does coronavirus kill? Clinicians trace a ferocious rampage through the body, from brain to toes”中，論述了新冠病毒如何攻擊人體的主要臟器。

Science: 新冠病毒全面攻擊人體的主要臟器

嚴重的肺部損傷

毫無疑問，COVID-19損傷最嚴重的是肺部。奧地利的一項研究發(fā)現(xiàn)，肺損傷會隨著時間的推移而減輕：88%的住院患者在出院6周時仍有明顯損傷；到12周時，仍有56%患者有肺部損傷。

（一位50歲COVID-19患者的肺部掃描。紅色為COVID-19損傷，隨著時間推移而改善。但仍有很多患者的癥狀持續(xù)存在。Credit: Prof. Gerlig Widmann, Dr. Christoph Schwabl, Dr. Anna Luger - Dpt. of Radiology, Innsbruck Medical University.）

北京大學人民醫(yī)院對于SARS的長期隨訪會給COVID-19感染者的肺臟長期預后提供一些證據(jù)。該研究報告了2013-2018年的SARS住院患者隨訪結(jié)果，顯示即使SARS感染15年后，仍有4.6%的人肺臟有明顯改變，38%的人擴散能力降低，這意味著他們的肺臟無法將氧氣充分地輸送到血液中。

新冠病毒攻擊心臟和影響凝血功能

JAMA Cardiology雜志于2020年3月25日發(fā)表了中國武漢的一項416例新冠肺炎患者研究結(jié)果，顯示20% 患者出現(xiàn)心臟損害。另外一項武漢的138例患者研究中，44%患者出現(xiàn)心律不齊。

并且，有研究顯示COVID-19患者可能出現(xiàn)凝血功能異常，2020年4月10日發(fā)表在Thrombosis Research雜志的荷蘭184例ICU住院COVID-19患者研究中，有38%患者出現(xiàn)凝血功能異常，斑塊脫落后可能會引起肺栓塞或者腦中風。

新冠病毒造成腎臟損傷

新冠病毒是通過與人體細胞上的ACE2受體結(jié)合進入到機體組織的。因為腎臟細胞同樣高表達ACE2受體，所以成為病毒的另一個重要靶標。

根據(jù)一份預印本研究報告，武漢市85例住院患者中有27％患有腎功能衰竭。另一篇研究顯示，在武漢市及其附近的近200名住院的COVID-19患者中，有59％的尿液中含有蛋白質(zhì)和血液，表明腎臟受損。

新冠病毒影響大腦

COVID-19患者的另一組引人注目的癥狀集中在大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。Frontera博士說，她醫(yī)院中5％至10％的COVID-19患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀而需要神經(jīng)科醫(yī)生的評估?！翱赡艿凸懒薈OVID-19患者腦損傷的比例”，尤其是因為許多患者使用鎮(zhèn)靜劑并且使用呼吸機。

除了腦炎性腦炎、癲癇發(fā)作和“交感神經(jīng)風暴”，還有患者出現(xiàn)中風，有許多人報告嗅覺喪失。

Johns Hopkins Medicine的重癥監(jiān)護醫(yī)生Robert Stevens說，ACE2受體存在于神經(jīng)皮層和腦干中，這可能是新冠病毒入侵大腦的病理生理基礎(chǔ)。

其他臟器

除上述關(guān)鍵組織器官之外，腸道、肝臟也有受損，多有用治療用藥或過度應激的免疫系統(tǒng)造成的損傷，還有更多的COVID-19康復者報告了血糖異常。

在這個過程中，報告疲乏無力的患者比例非常高。