2016年的“魏則西事件”不僅揭露了搜索引擎和不良資本的丑陋面目，更使得“細(xì)胞免疫療法”在人們心中被打上了詐騙的標(biāo)簽。時(shí)隔多年以后，CXO界的大佬藥明康德與細(xì)胞免疫領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊JUNO公司合力將“藥明巨諾”送上了港交所，其主打的CAR-T細(xì)胞免疫療法被認(rèn)為是一種非常有前景的癌癥療法。
藥明巨諾上市已經(jīng)近兩個(gè)月，頭頂“藥明系”明星光環(huán)，表現(xiàn)似乎沒(méi)有期待中的那么驚艷，股價(jià)仍在糾結(jié)中上下徘徊，投資者不看好了嗎？藥明巨諾是藥明康德與JUNO Therapeutics公司（下稱“JUNO”）于2016年合資成立，旨在建立一個(gè)專注為血液癌癥及實(shí)體瘤開(kāi)發(fā)、制造和商業(yè)化突破性細(xì)胞免疫療法的一體化平臺(tái)。其主打候選產(chǎn)品relmacabtagene autoleucel（Relma-cel）是針對(duì)復(fù)發(fā)或難治（r/r）B細(xì)胞淋巴瘤的自體抗CD19的CAR-T療法。國(guó)家藥監(jiān)局已于2020年6月受理審查將Relma-cel用作DLBCL（彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤）三線療法的新藥申請(qǐng)。Relma-cel有望成為中國(guó)首個(gè)獲批的一類生物制品CAR-T療法。Relma-cel的作用機(jī)制：CD19是免疫療法的一個(gè)熱門靶點(diǎn)，它在B細(xì)胞淋巴瘤和白血病大量表達(dá)，但在造血干細(xì)胞或正常的非造血細(xì)胞不表達(dá)。因此，以CD19為靶點(diǎn)的藥劑預(yù)計(jì)無(wú)須擔(dān)心與靶向╱腫瘤外相互作用相關(guān)的毒性。Relma-cel 使T細(xì)胞表達(dá)的CAR與CD19的胞外域結(jié)合，致使CAR的胞內(nèi)域促進(jìn)T細(xì)胞擴(kuò)增并觸發(fā)效應(yīng)功能以清除腫瘤細(xì)胞。▲靶向CD19的CAR-T作用機(jī)制，來(lái)源：藥明巨諾招股書
雖然中國(guó)目前尚未有獲批準(zhǔn)的CAR-T產(chǎn)品，但由于預(yù)計(jì)即將推出新產(chǎn)品，中國(guó)的CAR-T市場(chǎng)預(yù)期將于2021年增長(zhǎng)至人民幣6億元。由于確診癌癥患者上升、負(fù)擔(dān)能力提升以及監(jiān)管環(huán)境利好，中國(guó)CAR-T市場(chǎng)預(yù)期將于2024年增長(zhǎng)至人民幣54億元，并于2030年增長(zhǎng)至人民幣243億元。2024年至2030年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為28.7%。▲中國(guó)CAR-T治療市場(chǎng)的預(yù)測(cè)市場(chǎng)規(guī)模，來(lái)源：藥明巨諾招股書
藥明巨諾的Relma-cel作為國(guó)內(nèi)CAR-T療法的第一梯隊(duì)，無(wú)疑擁有先發(fā)優(yōu)勢(shì)。Relma-cel如果能夠順利在國(guó)內(nèi)上市且?價(jià)格有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，?估計(jì)銷量會(huì)很快打開(kāi)，屆時(shí)研發(fā)速度落后的企業(yè)就失去了競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，藥明巨諾有望享用一片藍(lán)海。但是面對(duì)這樣的一片藍(lán)海，藥明巨諾的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手們不可能拱手相讓，各自都卯足了勁趕拼速度。其招股書顯示，截至7月31日，我國(guó)共有11款靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品管線，涉及南京傳奇生物、合源生物（天津）、北京妙藝醫(yī)療、華道（上海）生物、上海細(xì)胞治療集團(tuán)等多家藥企。最有力的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手包括復(fù)星凱特和Novartis（諾華）。其中，復(fù)星凱特已于2020年2月向國(guó)家藥監(jiān)局提交了靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品axicabtagene ciloleucel的新藥申請(qǐng)；Novartis（諾華）正于中國(guó)開(kāi)展CD19靶向CAR-T治療（r/r）B細(xì)胞NHL的III期臨床試驗(yàn)。
▲中國(guó)靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品管線，來(lái)源：藥明巨諾招股書
如果說(shuō)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手這個(gè)外部挑戰(zhàn)可以通過(guò)加大資金投入，加快研發(fā)速度化解，那么面對(duì)Relma-cel自身存在的內(nèi)部挑戰(zhàn)有時(shí)就不是錢能解決的事了。由于CAR-T制造過(guò)程復(fù)雜且具有個(gè)性化，通常涉及許多挑戰(zhàn)，包括：（1）采集T細(xì)胞的困難。從重癥患者體內(nèi)采集足量血細(xì)胞是非常困難的；（2）運(yùn)送所采集細(xì)胞的困難。細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組經(jīng)過(guò)凍融后有發(fā)生巨變的潛在風(fēng)險(xiǎn)；（3）活化及擴(kuò)增過(guò)程的困難。持續(xù)信號(hào)傳導(dǎo)可使細(xì)胞衰竭，導(dǎo)致其失去增生能力及細(xì)胞毒性；（4）CAR基因轉(zhuǎn)移及編輯的困難。病毒載體將轉(zhuǎn)基因隨機(jī)插入基因組，導(dǎo)致基因沉默或插入性腫瘤形成。 ▲單個(gè)患者的CAR-T療法的制造過(guò)程，來(lái)源：藥明巨諾招股書在CAR-T療法制造過(guò)程自身存在的內(nèi)部挑戰(zhàn)這方面，JUNO有前車之鑒。2016年，作為CAR-T研發(fā)第一梯隊(duì)三強(qiáng)之一，JUNO正在進(jìn)行II期臨床階段的CAR-T免疫治療方法JCAR015，因先后出現(xiàn)5例腦水腫引起患者死亡，JUNO不得不叫停JCAR015療法，眼睜睜看著Novartis（諾華）和Kite Pharma（凱特）占領(lǐng)美國(guó)市場(chǎng)。JUNO 是Fred Hutchinson癌癥中心、斯隆-凱特琳癌癥中心以及西雅圖兒童研究機(jī)構(gòu)2013年合作成立，是全球細(xì)胞免疫療法領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)。原本JUNO的CAR-T產(chǎn)品JCAR015是最有希望率先上市的，但由于上文所述原因，JUNO在CAR-T產(chǎn)品管線研究進(jìn)度一度落后于競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手Novartis（諾華）與Kite Pharma（凱特）。2017年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Novartis（諾華）的CAR-T細(xì)胞療法正式上市，商品名為Kymriah；同年10月，F(xiàn)DA再次批準(zhǔn)Kite Pharma（凱特）的CAR-T療法Yescarta上市；2020年7月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Kite Pharma（凱特）開(kāi)發(fā)的另一款CAR-T細(xì)胞療法Tecartus上市。而JUNO雖然屢次在各大學(xué)術(shù)會(huì)議上公布自己最新的臨床試驗(yàn)進(jìn)展，然而卻遲遲沒(méi)有申報(bào)產(chǎn)品上市。國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上雖然尚未有CAR-T產(chǎn)品上市，但是國(guó)內(nèi)企業(yè)已經(jīng)布局得如火如荼。Kite Pharma（凱特）在2017年與復(fù)星醫(yī)藥成立了合資企業(yè)復(fù)星凱特。同年，復(fù)星凱特從Kite Pharma（凱特）引進(jìn)Yescarta（FKC876），并獲批在中國(guó)開(kāi)展注冊(cè)臨床試驗(yàn)。正是在這樣的背景下，JUNO才愿意聯(lián)手藥明康德進(jìn)軍中國(guó)市場(chǎng)，丟失了美國(guó)市場(chǎng)的JUNO準(zhǔn)備在中國(guó)市場(chǎng)實(shí)現(xiàn)彎道超車。
▲來(lái)源：JUNO Therapeutics官網(wǎng)
美柏醫(yī)健通過(guò)翻閱招股書發(fā)現(xiàn)，藥明巨諾在研產(chǎn)品與公司大股東JUNO具有密不可分的關(guān)系。藥明巨諾多項(xiàng)在研產(chǎn)品，包括主打產(chǎn)品Relma-cel，都是從JUNO那里獲得的License out。2017年12月，藥明巨諾與JUNO訂立許可及策略聯(lián)盟協(xié)議，JUNO授出治療或改善癌癥或自身免疫性疾病領(lǐng)域的工程化T細(xì)胞管線候選產(chǎn)品以及Relma-cel的相關(guān)許可。2019年4月，藥明巨諾與JUNO訂立一項(xiàng)單獨(dú)的許可協(xié)議，JUNO向授出JWCAR129的相關(guān)許可。為了換取上述權(quán)利，藥明巨諾需要支付多項(xiàng)預(yù)付款、里程碑付款及授權(quán)費(fèi)。僅就Relma-cel領(lǐng)域的付款來(lái)看，第一筆預(yù)付款，藥明巨諾需要向JUNO發(fā)行于發(fā)行日總值為約890萬(wàn)美元的與A1系列優(yōu)先股享有同等地位的優(yōu)先股。第二筆預(yù)付款方面，藥明巨諾需向JUNO增發(fā)與A2系列優(yōu)先股享有同等地位的優(yōu)先股，令JUNO的總持股數(shù)允許其直接擁有上海藥明巨諾全部股權(quán)的35%權(quán)益。完成在臨床試驗(yàn)中用Relma-cel治療100位患者或獲得Relma-cel在中國(guó)營(yíng)銷或銷售的監(jiān)管批文后，須向JUNO作出500萬(wàn)美元的里程碑付款。藥明巨諾上市之后，JUNO擁有其股份7489.67萬(wàn)股，占比19.91%。藥明巨諾剛成立的時(shí)候，由于有JUNO和藥明康德兩家巨頭的支持，藥明巨諾對(duì)于資本的需求并不強(qiáng)烈，一直到2018年申報(bào)IND之時(shí)，才開(kāi)啟了自己的A輪融資。消息一出，各大投資機(jī)構(gòu)紛至沓來(lái)。紅杉中國(guó)、淡馬錫、元明資本、元禾原點(diǎn)等機(jī)構(gòu)強(qiáng)勢(shì)加入，融資總額達(dá)到了9000萬(wàn)美元，在當(dāng)年的細(xì)胞治療企業(yè)融資事件中排名第二。2020年5月，藥明巨諾開(kāi)啟1億美元的B輪融資，JUNO、藥明康德、淡馬錫、紅杉中國(guó)等老股東繼續(xù)增資，同時(shí)又引入了ARCH Venture、正心谷創(chuàng)新資本、未來(lái)資產(chǎn)等新一批投資機(jī)構(gòu)。招股書顯示，基石投資者更是大牌云集。Rock SpringsCapital、高瓴資本、太平資產(chǎn)管理等均參與其中。
▲ ▲藥明巨諾基石投資者，來(lái)源：藥明巨諾招股書 |
