2020 年 12 月 2 日，艾伯維（AbbVie）宣布與 Frontier Medicines 達(dá)成全球戰(zhàn)略合作。

Frontier 是一家基于蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）來靶向傳統(tǒng)被視為 “不可成藥” 的靶點(diǎn)并開發(fā)突破性藥物的初創(chuàng)公司，是 2019 年美國(guó)生命科學(xué)媒體 “FierceBiotech” 評(píng)選出的 15 家 “生物制藥猛公司” 之一。通過這項(xiàng)合作，艾伯維和 Frontier 將利用 Frontier 專有的化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)平臺(tái)研發(fā)針對(duì)腫瘤學(xué)和免疫學(xué)疾病的、基于 E3 泛素連接酶的蛋白降解藥物。E3 泛素連接酶也是蛋白降解領(lǐng)域內(nèi)諸如 Arvinas 和 Kymera Therapeutics 等領(lǐng)先企業(yè)的研究核心所在。

（來源：公司官網(wǎng)）

根據(jù)協(xié)議條款，AbbVie 將向 Frontier 支付 5500 萬(wàn)美元的預(yù)付款，同時(shí)將支付 Frontier 臨床前開發(fā)的部分費(fèi)用，在此之后 Frontier 還有資格獲得最高超過 10 億美元的里程碑付款以及特許權(quán)使用費(fèi)。此外，AbbVie 將通過臨床前開發(fā)的規(guī)定階段償還 Frontier 的研發(fā)費(fèi)用，兩家公司將在針對(duì)免疫學(xué)和腫瘤學(xué)的蛋白降解藥物研究和臨床前開發(fā)上進(jìn)行合作。

近 20 年來，人類基因組計(jì)劃幫助人類系統(tǒng)性地發(fā)現(xiàn)了大量藥物靶點(diǎn)，根據(jù)《人類蛋白質(zhì)圖譜》，有多達(dá) 5068 種蛋白質(zhì)與疾病有已知關(guān)聯(lián)。為了使藥物對(duì)蛋白質(zhì)有效，需要首先使藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合，然而在這五千多種蛋白質(zhì)中，有 3131 種因?yàn)闆]有已知的結(jié)合位點(diǎn)、不能被小分子藥物和蛋白藥物所調(diào)控，被認(rèn)為是 “不可成藥” 的靶點(diǎn)，有 672 種已經(jīng)被證明為靶點(diǎn)并被當(dāng)前已獲批準(zhǔn)的藥物所充分利用。除去可能不能成功的靶點(diǎn)，據(jù)粗略推算，在目前技術(shù)條件下有希望且有價(jià)值被開發(fā)出藥物的靶點(diǎn)可能不足 200 個(gè)。

隨著 “可成藥” 靶點(diǎn)逐漸被挖掘，小分子藥物的開發(fā)走到了瓶頸。目前人們亟需全新的技術(shù)來靶向傳統(tǒng)被認(rèn)為 “不可成藥” 的靶點(diǎn)，為制藥行業(yè)打開另一扇門，蛋白降解就是其中一種備受矚目的新技術(shù)，而 PROTAC 又是蛋白降解技術(shù)中最受創(chuàng)業(yè)者和投資者關(guān)注的一種。

PROTAC 脫胎于 2004 年獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，它一端是靶向目標(biāo)靶蛋白的配體，另一端是結(jié)合 E3 泛素連接酶的配體，再通過一定長(zhǎng)度的 linker 連接，利用泛素 - 蛋白酶體系統(tǒng)對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行特異性的降解。對(duì)于制藥行業(yè)而言，PROTAC 最有意義的特性在于 “捕獲” 蛋白質(zhì)時(shí)不受蛋白質(zhì)上的活性位點(diǎn)的限制，因此在理論上可以靶向傳統(tǒng)被認(rèn)為 “不可成藥” 的靶點(diǎn)。 

經(jīng)歷將近 20 年的發(fā)展，這一領(lǐng)域涌現(xiàn)出一系列的創(chuàng)業(yè)公司，也有多款 PROTAC 藥物進(jìn)入了臨床 I 期。各公司已公布的研發(fā)管線絕大多數(shù)圍繞著腫瘤和神經(jīng)退行性疾病來展開，尤其是實(shí)體瘤。

Frontier 成立于 2018 年，是 PROTAC 領(lǐng)域內(nèi)相對(duì)而言的 “后來者”，其技術(shù)來源于加州大學(xué)伯克利分校的研究成果。2019 年，它獲得由 Deerfield Management,、Droia Oncology Ventures 和 MPM Capital 領(lǐng)投的 6700 萬(wàn)美元 A 輪融資，并宣布將針對(duì)難以攻克的腫瘤靶標(biāo)進(jìn)行藥物研發(fā)。

目前 Frontier 并未公布其具體的研發(fā)管線，但在官網(wǎng)上披露了其獨(dú)有的 “化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)平臺(tái)”。這一平臺(tái)由三個(gè)部分組成：1、一個(gè)規(guī)模不斷擴(kuò)大的、涵蓋了大多數(shù)的人類蛋白質(zhì)的數(shù)據(jù)庫(kù)，其中包括那些以前被認(rèn)為 “無法成藥” 蛋白質(zhì)；2、一個(gè)通過機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)不斷擴(kuò)展的化學(xué)多樣性化合物庫(kù)，化合物種類越多，找到高質(zhì)量化合物的機(jī)會(huì)就越大；3、一種新的蛋白質(zhì)降解方法，據(jù) Frontier 方面透露，其潛力可能優(yōu)于當(dāng)前的方法。

針對(duì) “不可成藥” 靶點(diǎn)，F(xiàn)rontier Medicines 認(rèn)為：當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)移動(dòng)時(shí)，它們會(huì)彎曲并形成可與藥物結(jié)合的臨時(shí)區(qū)域。利用化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，F(xiàn)rontier 發(fā)現(xiàn)大多數(shù)人類蛋白質(zhì)都具有這些臨時(shí)區(qū)域，以及如何使用新藥選擇性地靶向這些以往 “不可成藥” 的蛋白質(zhì)，從而實(shí)現(xiàn)新藥研發(fā)和疾病治療的范式轉(zhuǎn)換。

對(duì)于本次合作，艾伯維研發(fā)副總裁 Jose-CarlosGutiérrez-Ramos 博士表示：“艾伯維專注于對(duì)有前途的新技術(shù)進(jìn)行投資，這些新技術(shù)將幫助我們完成研發(fā)創(chuàng)新藥物的使命。我們的主要戰(zhàn)略重點(diǎn)領(lǐng)域之一，是靶向蛋白質(zhì)降解和化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)，與 Frontier Medicines 達(dá)成合作與我們自身的業(yè)務(wù)有高度的協(xié)同性，并為我們使命的完成持續(xù)提供動(dòng)力。”

Frontier 聯(lián)合創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官 Chris Varma 博士表示：“艾伯維對(duì)創(chuàng)新療法的承諾，使其成為癌癥和免疫系統(tǒng)疾病新藥開發(fā)和商業(yè)化的理想合作伙伴。憑借我們強(qiáng)大的化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)平臺(tái)，我們正在極大地?cái)U(kuò)展小分子藥物可靶向的靶點(diǎn)的范圍。和艾伯維的伙伴關(guān)系使我們能夠與其建立共享的研發(fā)管線?！?/span>

-End-