【原】Cyathane衍生物的全合成之旅

化解Chem 2021-04-28

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簡(jiǎn)介

Cyathane二萜類化合物從真菌，海綿和結(jié)果植物中分離得到，已經(jīng)分離得到的Cyathane二萜類化合物多達(dá)100多種。雖然分離獲得途徑各異，但是這類化合物具有共同的特征：主要以5-6-7元稠合全碳環(huán)骨架為母核結(jié)構(gòu)，C3位異丙基取代基，C6位與C9位取代基的朝向相反，并且C6和C9位均為全碳骨架中的季碳立體中心，C12位存在取代基。

1971年，Ayer和Brodie等人首次報(bào)道了該類化合物具有抗菌活性。1972年，Ayer和同事報(bào)道了第一個(gè)完整表征的Cyathane二萜天然產(chǎn)物，之前鑒定為Cyathane A3的物質(zhì)被證實(shí)是異構(gòu)體的混合物，隨后命名為Cyathane A₃ 和allocyathin B₃。隨后，關(guān)于這類化合物的發(fā)現(xiàn)與報(bào)道也大量出現(xiàn)。

研究發(fā)現(xiàn)，Cyathane二萜類化合物具有抗生素或抗菌活性，最引人注意的是這些化合物表現(xiàn)出強(qiáng)大的促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子(Nerve Growth Factor (NGF))合成的能力，這意味著它們有望治療神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默氏癥或帕金森氏癥。

Wright提出了Cyathane二萜類化合物的生源合成路徑：二萜化合物13關(guān)環(huán)生成5并7元環(huán)14，隨后再發(fā)生串聯(lián)的關(guān)環(huán)-重排得到5-6-7稠環(huán)15，最后去質(zhì)子化，構(gòu)建Cyathane二萜。

Cyathane分子骨架合成研究

自1970年以來(lái)，許多科研團(tuán)隊(duì)都致力于研究Cyathane二萜類化合物的全合成。開(kāi)發(fā)了許多方法構(gòu)建該類二萜分子骨架，主要分為以下兩種：

通過(guò)過(guò)渡金屬與路易斯酸催化：

Wender等人報(bào)道了通過(guò)銠催化[5+2]環(huán)加成反應(yīng)高效地構(gòu)建骨架的方法：

通過(guò)烷基化和Aldol反應(yīng)：

Cyathane全合成研究

1996年，Snider等人首次報(bào)道了Cyathane二萜類化合物 (±)-allocyathin B₂和(+)-erinacine A的全合成：他們從烯酮出發(fā)，經(jīng)過(guò)7步反應(yīng)并以羰基-烯反應(yīng)為關(guān)鍵步驟構(gòu)建Cyathane骨架，僅用17步就完成了allocyathin B₂(總收率>5%)的全合成。經(jīng)過(guò)19步以1%的總收率完成Erinacine A的全合成。

Motoo Tori等人在1998年也報(bào)道了allocyathin B₂的全合成，他們通過(guò)分子內(nèi)Aldol反應(yīng)構(gòu)建AB環(huán)(5并6元環(huán))作為關(guān)鍵步驟，隨后通過(guò)取代、內(nèi)脂化環(huán)化，最后構(gòu)建七元環(huán)二烯醛，通過(guò)37多步反應(yīng)完成整個(gè)分子的合成。

Piers等人在2000年報(bào)道了(±)-sarcodonin G的首次全合成。他們合成的關(guān)鍵步驟包括：立體選擇性的丁基鋰輔助碘代酮環(huán)化生成烯丙基醇，通過(guò)Still-Mitra [2,3]-單鍵遷移重排構(gòu)建三環(huán)骨架，最后通過(guò)后期官能團(tuán)化實(shí)現(xiàn)整個(gè)分子的制備。

Dale E. Ward等人在2002年報(bào)道了Allocyathin B₃的全合成。他們以烯酮5和烯醇硅醚6熱環(huán)化，再和丙二烯光環(huán)化，接著氧化、取代，以50%總收率制備核心骨架7。

隨后，Dale E. Ward等人又用類似的策略，通過(guò)對(duì)應(yīng)選擇性的Diels?Alder反應(yīng)，高對(duì)映體過(guò)量地制備環(huán)烯酮中間體，隨后在經(jīng)過(guò)一系列轉(zhuǎn)化，完成了(?)-cyathin A₃的全合成，總合成步驟為28步，總收率達(dá)到0.65%：

2004年，Nakada等人首次報(bào)道了(+)-allocyathin B₂的不對(duì)稱全合成，他們采用匯聚式合成策略，先分別對(duì)應(yīng)選擇性地合成片段5和6，隨后通過(guò)鋰化6與5偶聯(lián)得到醇，隨后通過(guò)環(huán)化與官能團(tuán)環(huán)：

2005年，Barry M. Trost團(tuán)隊(duì)也完成了(+)-Allocyathin B₂的全合成。根據(jù)他們的逆合成分析，整個(gè)合成路線過(guò)程主要采用了Pd催化不對(duì)稱烯丙基化、Ru催化環(huán)異構(gòu)化、羥基化Knoevenagel反應(yīng)以及分子內(nèi)Alodo縮合等步驟。最終，作者從2-甲基環(huán)戊酮出發(fā)，經(jīng)過(guò)16步反應(yīng)，高效地完成了(+)-Allocyathin B₂的不對(duì)稱全合成：

Danishefsky等人在2005年，完成了(-)-Scabronine G的全合成。他們認(rèn)為從(-)-Wieland-Miescher酮(3 )出發(fā)，A環(huán)經(jīng)過(guò)增一碳擴(kuò)環(huán)即可形成C環(huán)，通過(guò)該策略成功地完成(-)-Scabronine G的高效合成，并且在活性研究中也取得良好結(jié)果：

Andrew J. Phillips團(tuán)隊(duì)，在2005年完成了(+)-Cyanthiwigin U的對(duì)應(yīng)選擇性全合成。合成過(guò)程主要采用了兩個(gè)串聯(lián)的ROM-RCM反應(yīng)，完成分子三環(huán)核心骨架的構(gòu)建。最終，通過(guò)12步反應(yīng)以17%的總收率，完成了目標(biāo)化合物的合成：

T. Jagadeeswar Reddy等人在2006年，完成了(+)-Cyanthiwigin AC的全合成。從羥基TBS保護(hù)的烯酮8b出發(fā)，經(jīng)過(guò)13步反應(yīng)，總收率2.0%，完成目標(biāo)化合物的全合成：

2007年，Masahisa Nakada等人完成了(?)-Erinacine B的對(duì)應(yīng)選擇性全合成。同樣的，他們也應(yīng)用了匯聚式合成策略。通過(guò)不對(duì)稱催化制備的手性片段聚合構(gòu)建5-6-7三環(huán)核心體系，并高度立體選擇性構(gòu)建所有的立體中心：

隨后，Masahisa Nakada等人還通過(guò)仿生方法完成了(-)-Erinacine E的全合成：

Karl Gademann等人，在2012年完成了Cyrneine A的全合成。他們主要使用的策略包括Knoevenagel縮合、三氯化鈰硼氫化鈉還原對(duì)應(yīng)選擇性構(gòu)建季碳中心、Heck關(guān)環(huán)完成三環(huán)的搭建，最后通過(guò)擴(kuò)環(huán)反應(yīng)，完成分子的合成：

韓福社團(tuán)隊(duì)Nature通訊

韓福社團(tuán)隊(duì)，在2018年完成了Cyrneine A (20步)，cyrneine B (24步)和glaucopine C (23步)的全合成，文章發(fā)表在自然通訊。

根據(jù)他們的逆合成分析，三個(gè)萜烯類化合物都可以經(jīng)過(guò)一個(gè)關(guān)鍵的中間體A進(jìn)行轉(zhuǎn)化得到：

合成簡(jiǎn)析

環(huán)戊二酮7出發(fā)，與烯丙基溴發(fā)生親核取代，以20 g規(guī)模制備化合物10或11，隨后11經(jīng)過(guò)選擇性還原，以25:1的dr值以及99%的ee值中等收率制備酮醇12，接著使用Mitsunobu反應(yīng)將羥基構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，兩步收率88%合成醇13；隨后在經(jīng)TBS保護(hù)、烷基化、稀醇異構(gòu)化，三步64%收率合成9 g關(guān)鍵中間體15。

作者優(yōu)化了化合物15a和16a的Suzuki-Miyaura交叉偶聯(lián)反應(yīng)條件，并將其拓展到多種芳基化合物(23個(gè)例子)，大部分產(chǎn)率優(yōu)秀（up to 95%）

獲得17a后，依次經(jīng)過(guò)四氧化鋨與高碘酸鈉氧化烯烴為醛，再使用二乙基溴化鎂處理，接著MeI淬滅，可以60%收率制備得到苯并環(huán)22，最后使用PCC氧化以82%產(chǎn)率得到酮23。

關(guān)鍵中間體23經(jīng)過(guò)類似Birch還原，以克級(jí)規(guī)模轉(zhuǎn)化為烯酮24。接著，通過(guò) Wolff-Kishner還原、水解等步驟高產(chǎn)率的制備烯酮28。28在空氣中容易被氧化，因此制備后立即進(jìn)行擴(kuò)環(huán)反應(yīng)，順利地制備得到關(guān)鍵中間體三環(huán)烯酮29，這是作者隨后制備三個(gè)天然萜烯化合物的共同體。

三環(huán)29經(jīng)過(guò)稀醇化、還原與氧化三步反應(yīng)，以58%收率制備得到cymeine A。

三環(huán)29經(jīng)過(guò)氫化鋁鋰還原、乙酸酐乙?；?、和戴斯馬丁氧化等四個(gè)步驟，合成得到酮30。

酮30經(jīng)過(guò)甲醇鈉水解、二氧化錳氧化，順利完成Glaucopine C的全合成。

酮30使用LiHMDS處理后氧化，引入季碳醇羥基，隨后再通過(guò)水解和氧化反應(yīng)，完成Cyrneine B的合成。

評(píng)述

Cyathane二萜類化合物具有特殊的生理活性，還有獨(dú)特的三環(huán)結(jié)構(gòu)，這些特性吸引著人們。化學(xué)家也通過(guò)不斷的探索與努力，完成了一個(gè)又一個(gè)天然Cyathane衍生物的全合成。

這些努力，這些成果，指引著我們：去攀登一個(gè)又一個(gè)有機(jī)合成的高峰。

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