圖片來源：Pixabay

撰文 | 石云雷

審校 | 吳非

對(duì)許多生物而言，雄性和雌性的壽命存在較為明顯的差異。以人類為例，據(jù)聯(lián)合國(guó)開發(fā)計(jì)劃署2019年的數(shù)據(jù)，女性的平均壽命比男性高出4.8年。在超過110歲的超長(zhǎng)壽人群中，女性也占了大多數(shù)。當(dāng)然，影響壽命的因素十分復(fù)雜，生活習(xí)慣、社會(huì)分工等后天因素對(duì)兩性的壽命差異都有顯著影響。而這其中的遺傳因素，也成為很多科學(xué)家研究的目標(biāo)。近年來，科學(xué)家以人類細(xì)胞和果蠅（同樣擁有X、Y性染色體）為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)雄性壽命較短或是因?yàn)槭艿搅薡染色體的“毒害”。

Y染色體為何有“毒”？

2001年，愛丁堡大學(xué)的Brian Charlesworth教授和Doris Bachtrog（目前已是加州大學(xué)伯克利分校的教授）發(fā)表了完整的人類Y染色體測(cè)序結(jié)果。他們發(fā)現(xiàn)，與其他染色體截然不同的是，人類Y染色體只含有數(shù)十個(gè)基因，大部分區(qū)域具有異染色質(zhì)的性質(zhì)。相比之下，人類的另一條性染色體——X染色體包含了數(shù)千個(gè)基因。在論文中，兩位研究人員毫不吝嗇地吐槽稱，Y染色體上大范圍的異染色質(zhì)給測(cè)序過程帶來了很大的麻煩。

那異染色質(zhì)到底是什么呢？異染色質(zhì)是染色質(zhì)的一種，其中的DNA雙鏈折疊程度很高且結(jié)合緊密，因此極少會(huì)被表達(dá)。其中還存在大量的衛(wèi)星DNA序列和被抑制的重復(fù)片段，這些片段對(duì)維持一些基因的功能、染色體的完整性和穩(wěn)定性具有關(guān)鍵的作用。與之相對(duì)的是常染色質(zhì)，其中DNA雙鏈折疊程度較低，便于基因表達(dá)。異染色質(zhì)的形成還要?dú)w功于一種關(guān)鍵的甲基化修飾——H3K9me3，它能抑制結(jié)合DNA的組蛋白的活動(dòng)。

2015年，一項(xiàng)發(fā)表于《科學(xué)》的論文揭示了異染色質(zhì)和人類衰老的關(guān)系。當(dāng)時(shí)，中國(guó)科學(xué)院的研究人員培養(yǎng)了成人早老綜合征（Werner's syndrome）患者的一些干細(xì)胞。這些細(xì)胞顯示出一些成熟細(xì)胞的特征，且?guī)缀跬耆チ薍3K9me3修飾。他們表示，這種修飾丟失造成的異染色質(zhì)改變，可能促進(jìn)了人類衰老。

成人早老綜合征患者 圖片來源：University of Washington

那Y染色體上的異染色質(zhì)是否也與衰老有關(guān)呢？借助于一種經(jīng)典的模式生物，這一問題的答案逐漸被揭開了。

兩種雄性果蠅

黑腹果蠅（Drosophila melanogaster）是遺傳學(xué)、發(fā)育生物學(xué)等研究中典型的模式生物，它已為科學(xué)家贏得了7個(gè)諾貝爾獎(jiǎng)。它們和人類一樣，雌性壽命會(huì)長(zhǎng)于雄性。在一項(xiàng)2020年發(fā)表于《自然·生物學(xué)和演化》的研究中，Doris Bachtrog等人用它們進(jìn)行了一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)。他們比較了年輕和老年黑腹果蠅基因中的H3K9me3修飾情況，發(fā)現(xiàn)年輕的雌、雄果蠅的異染色質(zhì)沒有明顯差異，而老年雄性果蠅的異染色質(zhì)變化明顯高于老年雌性。

黑腹果蠅 圖片來源：Markus Riedl

在果蠅中，Y染色體上的異染色質(zhì)含量也顯著高于X染色體。當(dāng)它們開始衰老時(shí)，Y染色體上大范圍的異染色質(zhì)會(huì)因?yàn)槭バ揎椂?/span>，或者說變成了常染色體。這種情況也意味著，在異染色質(zhì)中此前沉默的、高度重復(fù)的基因序列，例如轉(zhuǎn)座子，開始“復(fù)活”。

他們觀察到，在衰老的雄性黑腹果蠅中，Y染色體上重復(fù)序列（包括轉(zhuǎn)座子）的表達(dá)量提高了9倍。這些轉(zhuǎn)座子的移動(dòng)會(huì)導(dǎo)致插入性的基因突變，且通常是有害的。因此在長(zhǎng)期的自然選擇和演化中，這些轉(zhuǎn)座子被鎖定在異染色質(zhì)區(qū)域內(nèi)，因此無法移動(dòng)并得到表達(dá)。但當(dāng)衰老使得這種抑制效應(yīng)消失時(shí)，這些有害的影響恐怕難以避免了。

雄性黑腹果蠅和雌性黑腹果蠅在異染色質(zhì)（heterochromatin）含量上的差異。圖片來源于2020年的研究論文 

近期，在發(fā)表于PLoS Genetics的一項(xiàng)研究中，Bachtrog等人還研究了另一種果蠅Drosophila miranda。與黑腹果蠅不同的是，這種果蠅在150萬(wàn)年前演化出了一種新的、更大型的Y 染色體，其中多達(dá)6000萬(wàn)個(gè)堿基對(duì)都是重復(fù)序列，這一數(shù)字是黑腹果蠅的1.5倍。此外，新Y染色體上含有許多需要表達(dá)的基因，在這些基因所在的區(qū)域中，轉(zhuǎn)座子處于完全“放養(yǎng)”狀態(tài)。

通過研究這一特殊的Y染色體，研究人員證實(shí)了2個(gè)猜想：這種果蠅的轉(zhuǎn)座子長(zhǎng)期處于高表達(dá)狀態(tài)；Y染色體上的轉(zhuǎn)座子和重復(fù)序列越多，給物種帶來的負(fù)擔(dān)越大。新Y染色體帶來的毒害效應(yīng)從這種雄性果蠅年輕時(shí)就開始了，它們的平均壽命（78天）也遠(yuǎn)低于雌性（大于98天）。

在發(fā)表于《自然·生物學(xué)和演化》的研究中，Bachtrog等人還曾進(jìn)行了一項(xiàng)比較極端的實(shí)驗(yàn)。他們分別設(shè)計(jì)出染色體為XXY（雌性）、XYY（雄性）和X0（雄性）的3種黑腹果蠅（果蠅的性別由X染色體和常染色體決定）。年輕的XXY、XYY果蠅中，出現(xiàn)了明顯的異染色質(zhì)消失、轉(zhuǎn)座子富集現(xiàn)象，而X0果蠅中異染色質(zhì)變得更加穩(wěn)定了。根據(jù)這一實(shí)驗(yàn)，果蠅的壽命長(zhǎng)短或與基因組無關(guān)，而是與Y染色體的存在有關(guān)。

這些發(fā)現(xiàn)也能和部分衰老特征聯(lián)系起來。在正常衰老的果蠅中，一些高活性的轉(zhuǎn)座子會(huì)導(dǎo)致年齡依賴性記憶障礙和壽命縮短。異染色質(zhì)的消失會(huì)使雄性和雌性黑腹果蠅在很多基因的表達(dá)上出現(xiàn)差異，特別是一些和免疫調(diào)節(jié)相關(guān)的基因。一些實(shí)驗(yàn)證實(shí)，異染色質(zhì)消失和神經(jīng)退行性疾病之間還存在直接聯(lián)系。在表達(dá)tau蛋白的小鼠和果蠅中，異染色質(zhì)會(huì)大量消失，導(dǎo)致細(xì)胞中出現(xiàn)氧化應(yīng)激和DNA損壞。

雄性壽命也會(huì)長(zhǎng)于雌性

不過，雌性的壽命也并非總比雄性長(zhǎng)，例如在鳥類中，雄性壽命就長(zhǎng)于雌性。人類男性的性染色體為XY，而鳥類中的雌性為ZW，在群體中這兩種染色體類型都被稱為“異配性別”（heterogametic sex，2條性染色體不同）。

在去年的一項(xiàng)研究中，新南威爾士大學(xué)的科學(xué)家分析了生命之樹上橫跨8個(gè)綱共229個(gè)種中兩性的壽命情況。他們發(fā)現(xiàn)，在一個(gè)物種中，異配性別的壽命會(huì)明顯短于同配性別（如XX和ZZ）。當(dāng)雄性的染色體為XY時(shí)，它們的壽命長(zhǎng)度或只有雌性壽命長(zhǎng)度的80%。而在雌性為異配性別的物種中，它們的壽命也會(huì)低于雄性。

科學(xué)家曾提出“無保護(hù)的X染色體”假說（unguarded X hypothesis）來解釋這一現(xiàn)象。例如，在XY中，由于Y染色體相較于X染色體較小，它無法阻止X染色體上有害的隱性基因表達(dá)，而這些基因在表達(dá)后會(huì)給雄性的健康造成威脅。

但一些實(shí)驗(yàn)將雌性果蠅的X染色體改成純合子后，發(fā)現(xiàn)雌性的壽命并沒有變短，這也讓這個(gè)假說充滿爭(zhēng)議。雖然基于觀察到的現(xiàn)象，我們能初步推測(cè)性別與壽命的關(guān)系，并提供一些可能的假說，但這樣的猜想正確與否，還需要基于長(zhǎng)期的探索。

參考鏈接：

https://www.ncbi.nlm./pmc/articles/PMC138936/

https://science./content/348/6239/1160

https://www./articles/s41559-020-1179-5

https://journals./plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1009438

https://en./wiki/Heterochromatin

https:///doi/10.1098/rsbl.2019.0867

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