圖1 簡單螺環(huán)化合物骨架

圖2 藥物化學(xué)期刊中以“spiro”為關(guān)鍵詞的出版物數(shù)量[3]

圖3 含硅的螺環(huán)化合物[4]

圖4 含磷的螺環(huán)化合物[5]

圖5 含硼的螺環(huán)化合物[6]

圖6 吡唑吡啶酮螺旋骨架化合物

圖7 哌啶惡唑烷酮螺環(huán)骨架化合物

藥物設(shè)計(jì)的進(jìn)展很大程度上依賴于x射線晶體學(xué)、核磁共振或電子顯微鏡所確定的配體-蛋白復(fù)合物的生物活性構(gòu)象，這使得螺環(huán)骨架的合理應(yīng)用成為可能。生物活性信息包含了二面角和分子內(nèi)的相互作用等信息。利用這些信息，可以引入剛性螺環(huán)骨架，取代可旋轉(zhuǎn)的鍵，同時(shí)保留原有官能團(tuán)特性。在這方面，將螺環(huán)應(yīng)用于柔性配體的類似物(如肽)的設(shè)計(jì)是很有吸引力的。螺環(huán)的硬化不僅可以用來優(yōu)化藥效，而且可以用于合理地提高藥效和ADME特性[10]。

圖8 藥物結(jié)構(gòu)引入螺環(huán)的應(yīng)用[10]

藥物設(shè)計(jì)中引入螺環(huán)后，盡管藥效會(huì)適度增加或降低，但是選擇性會(huì)顯著提高。Reilly等人研究了多巴胺D3受體拮抗劑中不同螺環(huán)骨架對哌嗪核心的替代[12]。研究發(fā)現(xiàn)盡管有些片段具有螺環(huán)骨架，其活性卻比哌嗪類似物降低了100多倍，但與相關(guān)的多巴胺D2受體作用相比，其選擇性增加了10倍 (圖9)。在進(jìn)一步優(yōu)化的過程中，通過對一組特定的胺受體的結(jié)合親和力的測量，發(fā)現(xiàn)螺環(huán)骨架與哌嗪核選擇性比為905倍，說明螺環(huán)化合物的選擇性更好[13]。

圖9 選擇性多巴胺D3受體拮抗劑[12]

螺環(huán)骨架在藥物化學(xué)中應(yīng)用廣泛，近年來合成方法的發(fā)展使得螺環(huán)在藥物化學(xué)中不斷引入和增加。目前，多種多樣的反應(yīng)途徑可用于制備所需要的螺環(huán)骨架，促進(jìn)螺環(huán)系統(tǒng)的多樣性。然而，它們的潛力尚未得到全部開發(fā)，系統(tǒng)探索螺環(huán)化學(xué)空間的方法仍處于起步階段。螺環(huán)化產(chǎn)生的剛性增加是影響藥效和選擇性重要的因素。雖然到目前為止開發(fā)最廣泛的螺環(huán)骨架大都涉及的是5元環(huán)和6元環(huán)，但藥物化學(xué)家認(rèn)為在未來將看到更多的螺環(huán)系列被開發(fā)，包括更多的4元環(huán)和7元環(huán)。即使在spiro[3.3]環(huán)系中，其多樣性也比通常認(rèn)為的要大得多。要充分發(fā)揮螺環(huán)的潛力，還必須有能力控制螺旋環(huán)上的多個(gè)立體中心。因?yàn)樵谝粋€(gè)商業(yè)藥物發(fā)現(xiàn)的環(huán)境中，涉及多個(gè)立體中心的化學(xué)研究可能是非常有挑戰(zhàn)的。各種穩(wěn)健的合成方法在學(xué)術(shù)界的發(fā)展，以及合成砌塊的商業(yè)可用性，將加速立體化學(xué)復(fù)雜螺環(huán)在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用。