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套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)是一種惡性程度高、病理組織學(xué)形態(tài)多樣、預(yù)后不良的侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤。近年來，隨著新藥的研發(fā)與應(yīng)用，以布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑伊布替尼（Ibrutinib；商品名：Imbruvica，億珂）為代表的靶向藥物為這類難治性疾病的治療開啟了新局面，多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)證實(shí)了伊布替尼的顯著療效。2013年，伊布替尼被FDA授予突破性療法，并順利在美國上市，用于治療至少接受過一次治療的套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）。伊布替尼雖然在套細(xì)胞淋巴瘤中有長時間的藥效，但是伊布替尼同樣會產(chǎn)生耐藥性，為此醫(yī)生會選擇其他治療方案進(jìn)行治療。最近，研究人員發(fā)現(xiàn)EZH1/2或許可以打開套細(xì)胞淋巴瘤治療的新方向。 
臨床前研究表明，增強(qiáng)子zeste同源物1和2 (EZH1/2)可能是通過CDKN1C介導(dǎo)的細(xì)胞周期阻滯治療侵襲性ibrutinib（伊布替尼）耐藥套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)患者的一個潛在新靶點(diǎn)。通過使用伊布替尼耐藥的套細(xì)胞淋巴瘤患者來源的異種移植小鼠模型，研究人員發(fā)現(xiàn)口服EZH1/2抑制劑OR-S1可顯著抑制MCL腫瘤生長，而伊布替尼則不能。在全面基因細(xì)胞表達(dá)后，OR-S1也可以調(diào)節(jié)B細(xì)胞的激活、分化和細(xì)胞周期。體外生長分析表明，OR-S1也比EZH2抑制劑GSK126更有效。研究人員在臨床前報告中寫道:“我們確定了有助于細(xì)胞周期阻滯的CDKN1C (p57, KIP2)，作為EZH1/2的直接靶點(diǎn)，并證實(shí)其表達(dá)影響MCL細(xì)胞增殖。”EZH1/2的雙重抑制已被證明是可以繼續(xù)研究的靶點(diǎn)，不僅是MCL患者，其他血液惡性腫瘤患者也可以。 OR-S1被認(rèn)為是一種類似于EZH1/2抑制劑valemetostat (DS-3201，伐美妥司他)的治療方法，此前在臨床前研究中顯示，該藥物對多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤具有抗腫瘤作用。在valemetostat（伐美妥司他）的1期研究[NCT02732275]中，研究人員觀察了38例復(fù)發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者，套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）是一種罕見的亞型?？陀^緩解率為47.2%，15例患者能在腫瘤縮小的情況下持續(xù)治療24周以上。這表明，EZH1/2是可以在非霍奇金淋巴瘤患者中繼續(xù)研究的可行靶點(diǎn)。
EZH1/2是多梳組蛋白的多梳抑制復(fù)合物(PRC)的亞單位，調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。PRC在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中經(jīng)常發(fā)生突變或高表達(dá)，特別是，EZH2既是致癌基因又是抑癌基因。EZH2的高表達(dá)與套細(xì)胞淋巴瘤等血液系統(tǒng)惡性腫瘤的侵襲性有關(guān)，可促進(jìn)腫瘤生長。在一篇綜述文章中，日本東京國家癌癥中心研究所血液惡性腫瘤部門主任Kitabayashi討論了OR-S1在腫瘤生長過程中破壞多梳抑制復(fù)合物(PRC)的作用。此外，OR-S1抑制H3K27me3（組蛋白H3的表觀遺傳修飾），H3K27me3在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的生長和擴(kuò)散中起作用。參考資料 1.Kagiyama Y, Fujita S, Shima Y, et al. CDKN1C-mediated growth inhibition by an EZH1/2 dual inhibitor overcomes resistance of mantle cell lymphoma to ibrutinib. Cancer Sci. Published online March 31, 2021. doi: 10.1111/cas.14905. 2.Morishima S, Ishitsuka K, Izutsu K, et al. First-in-Human Study of the EZH1/2 Dual Inhibitor Valemetostat in Relapsed or Refractory Non-Hodgkin Lymphoma (NHL) - Updated Results Focusing on Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma (ATL). Blood. 2019; 134 (suppl 1): 4025. doi: 10.1182 3.Kitabayashi, I, Nakagawa M. Oncogenic roles of enhancer of zeste homolog 1/2 in hematological malignancies. Cancer Sci. 1028;109(8): 2342–2348. doi: 10.1111/cas.13655
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