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我們都曾聽過達(dá)爾文的《物種起源》，了解到人類和大猩猩擁有共同的祖先，也大致聽說過人類和猩猩的基因組高度相似。但是，為什么人類最終站上了食物鏈頂端，而猩猩只能在動物園和森林里 “茍活”？顯然，從力量和生存能力上來看，人類顯然比不過一個猩猩。如果把一個人和一只猩猩放在孤島上，猩猩的生存能力是絕對不會輸給人類的。因此，大腦或許才是人類和猩猩的關(guān)鍵差異。近日，來自英國劍橋大學(xué)醫(yī)學(xué)研究理事會分子生物學(xué)實驗室的研究人員發(fā)現(xiàn)了一個新的分子開關(guān)，可以實現(xiàn)人腦和猩猩大腦 “無縫切換”。具體來說，人類和猩猩的神經(jīng)細(xì)胞都是由神經(jīng)祖細(xì)胞發(fā)展而來，神經(jīng)祖細(xì)胞成熟越晚，最終產(chǎn)生的神經(jīng)元就會越多。研究人員發(fā)現(xiàn)，人類的神經(jīng)祖細(xì)胞成熟時間在 7 天左右，猩猩的神經(jīng)祖細(xì)胞成熟期在 5 天左右。而神經(jīng)祖細(xì)胞的成熟與 ZEB2 基因密切相關(guān)，在猩猩大腦類器官中延遲 ZEB2 基因激活，最終猩猩大腦會變得跟人腦非常相似。同樣地，在人腦類器官中提前激活 ZEB2 基因，人腦最終也會發(fā)育成猩猩大腦的模樣。該研究以 “An early cell shape transition drives evolutionary expansion of the human forebrain” 為題發(fā)表在最新的 Cell 雜志上，英國劍橋大學(xué)分子生物大佬 Madeline A. Lancaster 教授為本文通訊作者。 
對于這一研究結(jié)果，Lancaster 教授表示，“人類腦容量是猩猩的 3 倍，而我們只需要在大腦發(fā)育早期稍微延遲神經(jīng)祖細(xì)胞的形態(tài)改變（成熟），就足以對大腦發(fā)育產(chǎn)生重大影響，抹平人腦和猩猩大腦的差異。顯然，這是非常令人吃驚的?！?/span>作為地球上最聰明的物種，人類最獨(dú)特的標(biāo)志之一就是大腦高度發(fā)達(dá)。雖然相比于其他動物，靈長類動物的大腦都較為發(fā)達(dá)，但是人類是所有靈長類動物中腦容量最大的。例如，Herculano-Houzel 等人在 2012 年發(fā)現(xiàn)，即使是離人類最親近的大猩猩，腦容量也只有人類的 1/3。不過此前，人類對于造成這一差異的原因尚不清楚。人類神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的主要程序包括誘導(dǎo)及原始神經(jīng)胚形成（發(fā)生高峰在妊娠 3-4 周）、前腦發(fā)育（發(fā)生高峰在妊娠 2-3 個月）、神經(jīng)細(xì)胞增殖、移行與分化（發(fā)生高峰在妊娠 3-5 個月）突觸連結(jié)及神經(jīng)回路建立、樹突發(fā)芽、膜興奮性形成（發(fā)生高峰在妊娠 5 個月至出生后數(shù)年）、神經(jīng)髓鞘化（發(fā)生高峰在出生至出生后 8 個月左右）。
此前，人類對于哺乳動物大腦發(fā)育的研究主要集中在小鼠上。雖然哺乳動物的大腦發(fā)育基本特征是相似的，但是人類和小鼠的大腦還是有著顯著的差異。畢竟，人類大腦神經(jīng)元總數(shù)是小鼠的 1000 倍以上。因此，盡管人類此前掌握了大量哺乳動物進(jìn)化差異的遺傳以及細(xì)胞學(xué)機(jī)制，但是與猿類相比，人類的特異性變化卻鮮為人知。關(guān)于人類和猿大腦發(fā)育的研究，此前主要集中在對比觀察階段。通過對成年猿腦進(jìn)行解剖學(xué)對比研究顯示，人類大腦似乎是一個 “放大版” 的靈長類動物大腦。人類和猿類的大腦組成雖然很相似，但是人類大腦皮層中的神經(jīng)元卻顯著多于猿類?？紤]到大腦皮層的發(fā)育是隨著時間的推移而連續(xù)形成的，因此這也意味著造成人類和猿類大腦差異的發(fā)育過程很有可能發(fā)生在神經(jīng)形成之前。小鼠研究表明，神經(jīng)祖細(xì)胞的增殖與大腦神經(jīng)元數(shù)量密切相關(guān)。此前的研究也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，成熟之前，神經(jīng)祖細(xì)胞是一種柱狀的形態(tài)，可以通過指數(shù)分裂在大腦皮層中迅速增殖。隨后，神經(jīng)祖細(xì)胞會逐漸成熟，轉(zhuǎn)變成放射狀的神經(jīng)細(xì)胞。長期以來，人們一直假設(shè)，神經(jīng)祖細(xì)胞的變化可能是導(dǎo)致人類和猿類大腦發(fā)育差異的關(guān)鍵。因為此前的研究顯示，在神經(jīng)發(fā)育之前，人類的前腦就已經(jīng)大于小鼠和猿類了。同時，雖然人腦和猩猩大腦的皮質(zhì)厚度相當(dāng)，但是人腦皮質(zhì)面積是猩猩的 3 倍，這進(jìn)一步指出了大腦早期的過程是后期人類和黑猩猩大腦差異的關(guān)鍵。雖然通過上述一系列的對比研究，人們逐漸認(rèn)為大腦形成的早期過程是造成人類和猿類大腦差異的關(guān)鍵因素，但是，這一結(jié)果仍舊是觀察性和推測性的。近年來，隨著誘導(dǎo)多能干細(xì)胞生成大腦類器官相關(guān)研究的迅速進(jìn)展，人們已經(jīng)可以通過類器官研究很多以前難以想象的神經(jīng)發(fā)育過程。通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄基因組學(xué)與類器官的結(jié)合，科學(xué)家們逐漸發(fā)現(xiàn)，人類大腦發(fā)育過程中的基因表達(dá)具有一定的特殊性。這一特殊模式會導(dǎo)致人類大腦的發(fā)育過程和成熟速度相比于猿類似乎更慢。由于此前神經(jīng)解剖學(xué)的對比研究顯示，造成人類和猿類大腦差異的關(guān)鍵在于神經(jīng)元的早期發(fā)育，因此集中于神經(jīng)元發(fā)育早期對人類和猿類的神經(jīng)祖細(xì)胞進(jìn)行對比分析，對于解開人類大腦發(fā)育的秘密非常有幫助。為此，Lancaster 教授帶領(lǐng)團(tuán)隊對人類和猩猩的大腦類器官進(jìn)行了深入研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在人類和猿類大腦發(fā)育的早期階段，神經(jīng)元的主要是由神經(jīng)祖細(xì)胞增殖分化產(chǎn)生的。這些祖細(xì)胞最初是圓柱形，可以幫助它們分裂產(chǎn)生更多的子細(xì)胞。這一階段，神經(jīng)祖細(xì)胞成指數(shù)增城，因此時間越長，后續(xù)生成的神經(jīng)元就越多。而隨著神經(jīng)祖細(xì)胞的逐漸成熟，增殖就會減弱，神經(jīng)祖細(xì)胞會逐漸轉(zhuǎn)化成神經(jīng)元，形態(tài)也會從圓柱形變成圓錐形。
圖 | 僅 5 天后，大猩猩的神經(jīng)祖細(xì)胞發(fā)育成圓錐形 (右)，而人類細(xì)胞 (左) 保持圓柱形（S.Benito-Kwiecinski/MRC LMB/Cell）同時，研究人員還發(fā)現(xiàn)，在猿類例如猩猩中，神經(jīng)祖細(xì)胞的轉(zhuǎn)變時間在 5 天左右，而人類的神經(jīng)祖細(xì)胞過渡時間大約需要 7 天。也就是說，相比于猿類，人類神經(jīng)祖細(xì)胞的增殖時間更長，分裂的次數(shù)更多，因此產(chǎn)生了更多的神經(jīng)細(xì)胞。
圖 | 人類大腦的類器官比大猩猩和黑猩猩長得大得多 (從左到右)，這些大腦類器官已經(jīng) 5 周大了（來源：S.Benito-Kwiecinski/MRC LMB/Cell）
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