今天，得益于醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，人類的壽命確實(shí)越來越高了，我們可以活得更長(zhǎng)壽。自20世紀(jì)50年代以來，全球平均壽命以約每十年3歲以上的速度增長(zhǎng)，大多數(shù)地區(qū)的平均壽命自2000年以來都有所增長(zhǎng)。截至2015年，全球大多數(shù)人預(yù)期壽命達(dá)到71.4歲。

由于世界人口的老齡化，在未來幾十年里，衰老相關(guān)疾病的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)將迅速飆升。所以，我們大家更希望健康的活著，而不是在疾病的困擾下度過后半生，那樣才是真正的健康長(zhǎng)壽。于是，科學(xué)家們?cè)凇發(fā)ifespan（壽命）”的基礎(chǔ)上提出了一個(gè)“healthspan”的概念。所謂“healthspan”，就是指在人的一生當(dāng)中，他們通常保持健康狀態(tài)，而且遠(yuǎn)離嚴(yán)重的或慢性疾病的生存壽命，也就是“健康壽命”。據(jù)估計(jì)，人們的健康預(yù)期壽命為63.1歲。雖然各國(guó)的健康預(yù)期壽命不盡相同，但平均而言，健康預(yù)期壽命比預(yù)期壽命短11.7%，這意味著對(duì)許多人來說，他們的晚年生活將在疾病中度過。

自古以來，人們就認(rèn)識(shí)到外部因素在延緩與衰老有關(guān)的病理發(fā)生和疾病方面的重要性，也就是說，外部因素的改變可以使人們減緩年齡增加導(dǎo)致的身體衰退。一個(gè)多世紀(jì)以前，諾貝爾獎(jiǎng)得主梅契尼科夫（Elie Metchnikoff）提出衰老是由結(jié)腸中腐敗細(xì)菌產(chǎn)生的毒素引起的，并提倡以發(fā)酵牛奶為飲食和簡(jiǎn)單的生活方式來中和這些毒素，第一次強(qiáng)調(diào)了腸道微生物對(duì)人類健康和衰老的重要性。

人類腸道菌群由數(shù)以萬億計(jì)的細(xì)菌、古細(xì)菌、真菌和病毒組成，它們與宿主共同進(jìn)化，形成互惠互利的共生關(guān)系。它們能夠支持食物的消化和吸收，將纖維代謝成具有生物活性的短鏈脂肪酸，產(chǎn)生維生素和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，維持腸壁完整性，調(diào)節(jié)宿主的免疫功能，直接或間接保護(hù)人體免受病原體的侵害。

腸道菌群被認(rèn)為是免疫穩(wěn)態(tài)的主要調(diào)節(jié)因素，無菌小鼠的免疫系統(tǒng)發(fā)育和成熟會(huì)受到損害。腸道菌群還參與維持腸道黏液層，誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生分泌型IgA以及誘導(dǎo)各種因子的產(chǎn)生，以促進(jìn)自身生長(zhǎng)和抑制病原體。

在病態(tài)肥胖的人群中，腸道菌群組成發(fā)生了變化，從可以為人們提供健康益處轉(zhuǎn)變?yōu)榭蓪?dǎo)致有害炎癥，這至少在部分程度上是由于對(duì)腸道上皮屏障完整性的破壞造成的。在衰老過程中，腸道菌群也會(huì)發(fā)生類似的變化，這也被認(rèn)為是導(dǎo)致各種病理和疾病的原因，比如虛弱、神經(jīng)退行性病變、胰島素抵抗和2型糖尿病、癌癥、心血管疾病和阿爾茨海默病等。越來越多的研究表明，腸道菌群的變化是老年人衰老相關(guān)病理和由此導(dǎo)致的過早死亡的主要原因。

腸道菌群會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而改變嗎？

微生物在嬰兒出生后馬上開始在胃腸道中定植，首先獲得一些以雙歧桿菌屬為主的細(xì)菌類型。嬰兒出生一年后，隨著其它微生物的定植和多樣性的增加，雙歧桿菌屬的優(yōu)勢(shì)開始下降。嬰兒的腸道菌群是不穩(wěn)定的，定植過程受到分娩和喂養(yǎng)方式、藥物、遺傳背景、年齡和地域的影響。

母乳喂養(yǎng)會(huì)促進(jìn)嬰兒腸道中雙歧桿菌的生長(zhǎng)，這主要是由于母乳低聚糖的存在，雙歧桿菌可以利用它，并將其轉(zhuǎn)化為乳酸和乙酸。配方奶粉喂養(yǎng)的嬰兒由于缺乏母乳低聚糖，其腸道會(huì)被各種各樣的其它微生物占領(lǐng)。

到2-3歲時(shí)， 腸道菌群逐漸變得多樣化，并穩(wěn)定下來，其組成和功能接近成人水平。在那以后，腸道似乎不再受微生物定植的影響，也就是說通常不再有新的微生物在腸道中定植。健康成人的腸道菌群主要由厚壁菌門和擬桿菌門組成，而放線菌門、變形菌門和疣微菌門所占比例較小。飲食和生活方式等是影響成人腸道菌群的主要因素。

隨著人們年齡的增長(zhǎng)，腸道菌群的組成都會(huì)逐漸發(fā)生變化。不像年輕人和中年人，老年人的腸道中有益微生物減少，而促炎癥的微生物豐度增加。比如，隨著衰老，擬桿菌門和變形菌門細(xì)菌豐度增加，而雙歧桿菌屬和乳桿菌屬細(xì)菌減少。

腸道菌群的改變會(huì)影響老年人的健康嗎？

腸道菌群的組成決定老年人的炎癥狀態(tài)，也可能決定他們的壽命。健康年輕人的腸道具有一個(gè)多樣化的菌群，而且有益細(xì)菌占優(yōu)勢(shì)，它們維持腸道屏障的完整性，從而防止腸漏和隨后的炎癥。在老年人中，由于潛在的促炎癥細(xì)菌的積累和有益微生物的減少，腸道菌群的組成發(fā)生改變，微生物多樣性降低。因此，它會(huì)導(dǎo)致腸漏和隨之而來的全身炎癥，從而促進(jìn)衰老相關(guān)的疾病和過早死亡。

自然衰老會(huì)降低腸道菌群的多樣性，衰老小鼠體內(nèi)維生素B12和生物素的細(xì)菌合成減少，與DNA修復(fù)和肌酸降解增強(qiáng)相關(guān)的基因減少，而肌酸降解增強(qiáng)與肌肉萎縮有關(guān)。

嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila，簡(jiǎn)稱Akk菌）在健康衰老中具有重要作用。Akk菌是一種降解黏蛋白并為其它有益微生物提供能量的細(xì)菌，包括產(chǎn)短鏈脂肪酸的細(xì)菌；它還通過激活上皮細(xì)胞和產(chǎn)生黏液來保護(hù)腸上皮的完整性。它在老年人腸道內(nèi)的減少會(huì)導(dǎo)致腸漏，進(jìn)而導(dǎo)致在衰老過程中出現(xiàn)低水平的全身炎癥，這也稱為“炎性衰老”。腸道菌群多樣性的降低和Akk菌等有益細(xì)菌的減少可能會(huì)導(dǎo)致老年人的疾病和過早死亡。

衰老過程中的炎癥表型是可以通過腸道菌群的移植而轉(zhuǎn)移的，當(dāng)無菌小鼠移植來自老年小鼠的糞便菌群后也會(huì)出現(xiàn)炎性衰老的跡象，但是移植來自年輕小鼠的糞便菌群時(shí)則不會(huì)出現(xiàn)。

然而，有意思的是，長(zhǎng)壽老人的腸道菌群雖然發(fā)生了變化，但它的多樣性和有益微生物仍然保留，從而能夠控制明顯的炎癥，支持健康的衰老。比如，意大利和中國(guó)百歲老人的研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)壽會(huì)增加腸道微生物群落的豐富度以及處于亞優(yōu)勢(shì)地位但與健康相關(guān)的細(xì)菌的豐度，比如顫螺菌屬、克里斯滕森菌科、阿克曼氏菌屬和雙歧桿菌屬細(xì)菌。顫螺菌屬和克里斯滕森菌科細(xì)菌可以控制人體的瘦弱并減少某些炎癥性疾病；阿克曼氏菌保護(hù)腸道上皮的完整性，支持產(chǎn)短鏈脂肪酸的有益細(xì)菌，減少炎癥和代謝障礙（比如胰島素抵抗）；雙歧桿菌會(huì)產(chǎn)生乳酸和乙酸，減少促炎癥的微生物生長(zhǎng)。這表明健康老齡化可能受益于腸道內(nèi)豐富的共生微生物。

總的來說，腸道菌群多樣性的減少，通常表現(xiàn)為有益微生物的減少和促炎癥細(xì)菌的富集，可能對(duì)健康衰老和長(zhǎng)壽產(chǎn)生不利影響。

微生物代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸的重要性

母乳喂養(yǎng)的嬰兒腸道菌群中以雙歧桿菌為主，它們會(huì)利用母乳低聚糖產(chǎn)生乳酸和有益的短鏈脂肪酸（比如乙酸）。在斷奶后，其豐度會(huì)隨著腸道菌群多樣性的增加而逐漸減少。在年輕人中，其它能夠?qū)⑸攀忱w維代謝為短鏈脂肪酸的細(xì)菌彌補(bǔ)了雙歧桿菌的減少，比如厚壁菌門的某些細(xì)菌。然而，這些產(chǎn)短鏈脂肪酸的細(xì)菌在老年人體內(nèi)是減少的，比如，雙歧桿菌的豐度就與老年人的炎性衰老呈負(fù)相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明，雙歧桿菌可以抑制促炎細(xì)胞因子和結(jié)腸衰老，促進(jìn)結(jié)腸緊密連接和黏液產(chǎn)生，從而延長(zhǎng)壽命。

短鏈脂肪酸對(duì)免疫調(diào)節(jié)具有重要作用：

短鏈脂肪酸可以為腸道微生物提供能量，從而幫助抑制致病菌的定植。

短鏈脂肪酸可以促進(jìn)保護(hù)性黏液的產(chǎn)生，幫助維持腸道穩(wěn)態(tài)。

短鏈脂肪酸也是腸道上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞的能量來源。

短鏈脂肪酸可以穿過腸道上皮層，通過誘導(dǎo)產(chǎn)TGFβ的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和產(chǎn)IL-10T細(xì)胞，激活抗原呈遞細(xì)胞的抗炎反應(yīng)，促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生IgA和IgG，從而促進(jìn)免疫耐受。

短鏈脂肪酸還能啟動(dòng)中性粒細(xì)胞的抗炎反應(yīng)，影響中性粒細(xì)胞的募集。

在老年人中，膳食纖維發(fā)酵產(chǎn)生短鏈脂肪酸的水平降低，而蛋白質(zhì)發(fā)酵產(chǎn)生的代謝物（比如氨和酚類）增加，表明腸道微生物的代謝活性從膳食纖維發(fā)酵向蛋白水解的轉(zhuǎn)變，這種轉(zhuǎn)變會(huì)隨著老年人年齡的增長(zhǎng)而逐漸發(fā)生，并可在使用抗生素或低纖維飲食時(shí)加速。

短鏈脂肪酸水平的降低會(huì)增強(qiáng)對(duì)機(jī)會(huì)致病菌和病原體感染的易感性。例如，使用抗生素頭孢哌酮可以減少短鏈脂肪酸的產(chǎn)生，從而增加真菌白色念珠菌在小鼠中的定植；同樣，抗生素導(dǎo)致的產(chǎn)丁酸的微生物減少，會(huì)降低丁酸的水平，從而導(dǎo)致上皮細(xì)胞的氧合作用以及大腸桿菌和腸道沙門氏菌等好氧菌的擴(kuò)張。

老年人的腸道菌群失調(diào)會(huì)增加衰老相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。隨著年齡的增長(zhǎng)，腸道菌群的組成發(fā)生了變化，導(dǎo)致老年人出現(xiàn)輕微的炎癥。這種變化會(huì)因額外的內(nèi)在和外在因素而加重，比如抗生素的攝入和飲食。身體虛弱的老年人腸道菌群失調(diào)增加，有益微生物嚴(yán)重減少，比如Akk菌和產(chǎn)短鏈脂肪酸的細(xì)菌，而機(jī)會(huì)致病菌和促炎癥細(xì)菌顯著增加。它會(huì)損害腸道上皮的完整性，增加腸漏和機(jī)會(huì)致病菌和內(nèi)毒素向循環(huán)系統(tǒng)的易位，從而引發(fā)一系列的炎癥事件，增加衰老相關(guān)疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

總結(jié)

健康長(zhǎng)壽是人類永恒的話題，也是我們追求的目標(biāo)。隨著年齡的增長(zhǎng)，身體應(yīng)對(duì)環(huán)境壓力的能力變得越來越低，導(dǎo)致大量生理平衡的破壞，包括炎癥、氧化應(yīng)激、代謝功能紊亂和線粒體損傷。外在因素，比如生活方式和飲食，在控制人類健康衰老，從而控制壽命方面是必不可少的，這至少在部分程度上是通過影響腸道菌群來實(shí)現(xiàn)的。

一個(gè)人的腸道菌群組成和豐度似乎是持續(xù)變化的，這可能反映其生活方式、地域、種族和個(gè)體差異。雖然這些變化中的大多數(shù)看起來是無害的，但是腸道菌群失調(diào)可能會(huì)引發(fā)有害的局部和全身炎癥。老年人的腸道菌群組成與青壯年顯著不同。腸道菌群組成的變化與免疫失調(diào)的發(fā)生和衰老相關(guān)病理表現(xiàn)相一致。在老年人中，特別是體弱多病的老年人，腸道菌群組成表現(xiàn)出失調(diào)的跡象，比如促炎癥細(xì)菌的積累和有益微生物的減少，腸道菌群多樣性顯著降低。這可能是導(dǎo)致衰老相關(guān)疾病的主要原因，從而導(dǎo)致老年人的過早死亡。因?yàn)橛幸嫖⑸锏臏p少，特別是產(chǎn)短鏈脂肪酸的細(xì)菌，會(huì)觸發(fā)一系列炎癥事件，比如胃腸道功能和腸道屏障完整性受損和腸漏增加，內(nèi)毒素血癥。所有這些都會(huì)加劇全身性炎癥，并導(dǎo)致隨之而來的炎性衰老和衰老相關(guān)病理發(fā)生。 

我們不僅要長(zhǎng)壽，更要健康長(zhǎng)壽，誰也不想自己的晚年生活在疾病中度過。腸道菌群是老年人健康衰老的一個(gè)關(guān)鍵控制因素，保持腸道菌群的多樣性是健康衰老的一個(gè)重要生物標(biāo)記。通過健康的生活方式調(diào)整腸道菌群的組成或?qū)⒂兄谒ダ吓c健康同行，助力健康衰老。