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▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯 阿爾茨海默病是老年人中最常見的癡呆癥類型。有很多因素會(huì)影響這種神經(jīng)疾病的發(fā)生，包括一個(gè)人的遺傳因素，日常飲食、運(yùn)動(dòng)等生活方式。過(guò)去數(shù)十年的研究發(fā)現(xiàn)，在晚發(fā)型阿爾茨海默病當(dāng)中，APOE4基因是最強(qiáng)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素之一：半數(shù)以上的患者都攜帶了這個(gè)基因。近日，麻省理工學(xué)院（MIT）神經(jīng)科學(xué)家蔡立慧教授與合作者領(lǐng)銜的一項(xiàng)研究，讓我們對(duì)APOE4基因在阿爾茨海默病發(fā)展中的作用有了新的認(rèn)識(shí)。研究人員進(jìn)而發(fā)現(xiàn)，通過(guò)額外補(bǔ)充一種對(duì)人類安全的膳食補(bǔ)充劑——膽堿，可以逆轉(zhuǎn)這一基因造成的破壞。他們的研究結(jié)果發(fā)表在《科學(xué)》子刊Science Translational Medicine上。
APOE基因編碼載脂蛋白E，參與脂質(zhì)代謝。在腦細(xì)胞中，星形膠質(zhì)細(xì)胞是產(chǎn)生載脂蛋白E最多的細(xì)胞類型。因此，為了嘗試了解APOE4的影響，研究人員設(shè)計(jì)了一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，在體外培養(yǎng)條件下，比較了兩類星形膠質(zhì)細(xì)胞：它們的其他遺傳背景都相同，只有APOE基因的版本不同，一種表達(dá)提高阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)的APOE4，另一種表達(dá)APOE3——這個(gè)版本在人群中最為常見，而它不影響阿爾茨海默病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，僅僅由于APOE基因版本不同，星形膠質(zhì)細(xì)胞在脂質(zhì)加工方式上顯示出了明顯的差異。具體來(lái)說(shuō)，APOE4細(xì)胞中存在大量中性脂質(zhì)和膽固醇，積聚了更多的脂滴，其中的甘油三酸酯具有的不飽和脂肪酸鏈比正常情況多得多。這些結(jié)果顯示，APOE4讓神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)狀態(tài)失去了平衡。“當(dāng)脂質(zhì)的平衡狀態(tài)被打破，許多重要的細(xì)胞過(guò)程會(huì)受到影響，例如細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸，囊泡運(yùn)輸和胞吞作用?！辈塘⒒劢淌诮忉屨f(shuō)，“細(xì)胞的許多基本功能因此受到損害?！?/section>
▲領(lǐng)銜這項(xiàng)研究的蔡立慧教授（圖片來(lái)源：MIT實(shí)驗(yàn)室主頁(yè)）“脂質(zhì)平衡是細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞膜等正常功能所必需的，對(duì)于細(xì)胞應(yīng)對(duì)各種刺激也很重要。這些細(xì)胞處于脂質(zhì)高度失調(diào)狀態(tài)時(shí)，會(huì)影響應(yīng)激反應(yīng)?！边@項(xiàng)研究的主要作者之一Julia Maeve Bonner博士補(bǔ)充說(shuō)。為了找到對(duì)應(yīng)的方法來(lái)幫助細(xì)胞恢復(fù)重要的脂質(zhì)代謝平衡，研究人員在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中，利用酵母細(xì)胞進(jìn)行了系統(tǒng)的基因篩選。這讓他們發(fā)現(xiàn)，通過(guò)補(bǔ)充膽堿促進(jìn)磷脂（細(xì)胞膜的重要組分）合成，可以逆轉(zhuǎn)細(xì)胞所受的某些損傷。而在人類神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證，在培養(yǎng)液中額外添加膽堿補(bǔ)充劑后，表達(dá)APOE4的膠質(zhì)細(xì)胞有效地減少了膽固醇和脂滴的累積，讓細(xì)胞的脂質(zhì)狀態(tài)恢復(fù)正常。
“這些結(jié)果表明，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，或許可以作為一種治療方法，有助于減輕APOE4等位基因給人帶來(lái)的疾病風(fēng)險(xiǎn)?！毖芯孔髡咴谡撐恼詈罂偨Y(jié)說(shuō)。事實(shí)上，實(shí)驗(yàn)中給細(xì)胞補(bǔ)充的膽堿是一種重要的營(yíng)養(yǎng)素，存在于很多天然食物中，例如蛋黃、肉、魚以及豆類和堅(jiān)果。蔡教授提到，通常建議的膽堿最低攝入量是男性每天550毫克，女性每天425毫克，但很多人的攝入量可能不足。
▲膽堿天然存在于很多食物中，也可以通過(guò)膳食補(bǔ)充劑補(bǔ)充 研究人員提到，先前有一些涉及補(bǔ)充膽堿對(duì)認(rèn)知的影響，但這些試驗(yàn)的結(jié)果好壞參半，原因可能在于這些試驗(yàn)并沒(méi)有專門針對(duì)APOE4基因的人。因此，研究人員計(jì)劃進(jìn)一步驗(yàn)證，對(duì)于那些攜帶APOE4的疾病高風(fēng)險(xiǎn)人群來(lái)說(shuō)，補(bǔ)充膽堿是否可以從中受益。據(jù)介紹，研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)開始在阿爾茨海默病小鼠模型上開展研究，這些小鼠擁有人類APOE4基因，研究人員將會(huì)檢驗(yàn)補(bǔ)充膽堿是否可以減輕它們的疾病癥狀?！拔覀兒芟胫赖氖?，如果膽堿的量得到充分補(bǔ)充，是不是最終可以幫助APOE4基因的人推遲阿爾茨海默病的發(fā)生發(fā)展，讓他們得到保護(hù)?！?/section>[1] Grzegorz Sienski et al., (2021) APOE4 disrupts intracellular lipid homeostasis in human iPSC-derived glia. Science Translational Medicine. Doi: 10.1126/scitranslmed.aaz4564[2] Study offers an explanation for why the APOE4 gene enhances Alzheimer’s risk. Retrieved March. 9, 2021 from https://tsailaboratory./2021/03/05/study-offers-an-explanation-for-why-the-apoe4-gene-enhances-alzheimers-risk/[3] https://www./topics/translational-medicine/dietary-supplement-reverses-effects-of-alzheimers-disease-apoe4-risk-gene-on-lipid-homeostasis/
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