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胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治專(zhuān)家共識(shí) (2020·廣州)

 cobra0537 2021-03-03

本文摘自:中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胃腸激素與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)組. 胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治專(zhuān)家共識(shí)(2020·廣州)[J]. 中華消化雜志, 2021,41(2):76-87.

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NEN)發(fā)病率在全球呈逐漸升高趨勢(shì),其中以胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(GEP-NEN)最常見(jiàn)。GEP-NEN的高度異質(zhì)性為其臨床診治帶來(lái)挑戰(zhàn)。近年來(lái),GEP-NEN在病理學(xué)、影像學(xué)、治療各領(lǐng)域均有較多進(jìn)展,且臨床診治高度強(qiáng)調(diào)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作,因此中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胃腸激素與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)組在2014年發(fā)布的《胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤內(nèi)科診治若干建議》的基礎(chǔ)上進(jìn)行擴(kuò)充與更新,制定本共識(shí),涵蓋GEP-NEN的臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡、影像學(xué)、病理學(xué)、核醫(yī)學(xué)、內(nèi)外科治療等方面,為臨床醫(yī)師對(duì)本病的規(guī)范化診治提供參考。

01

臨床表現(xiàn)

GEP-NEN分為無(wú)功能性和有功能性腫瘤。大多數(shù)GEP-NEN為無(wú)功能性腫瘤,患者可多年甚至終身無(wú)癥狀,多在健康體格檢查時(shí)被偶然發(fā)現(xiàn);或表現(xiàn)為腫塊壓迫引起的癥狀和腫瘤轉(zhuǎn)移征象,尤以肝轉(zhuǎn)移多見(jiàn)。功能性GEP-NEN的臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性,臨床可呈現(xiàn)特異性綜合征表現(xiàn)。GEP-NEN因?yàn)榘l(fā)病部位不同,臨床表現(xiàn)也存在一定差異。

1. 胰腺NEN:胰腺NEN除具備相關(guān)不典型表現(xiàn)外,若腫瘤進(jìn)一步生長(zhǎng),壓迫周?chē)M織或器官可能出現(xiàn)腸梗阻、黃疸、膽管炎、胰腺炎等表現(xiàn)。胰腺是功能性GEP-NEN的最好發(fā)部位。無(wú)功能性胰腺NEN雖然會(huì)分泌血清嗜鉻粒蛋白(chromogranin,Cg)A、降鈣素、神經(jīng)降壓素等,但不會(huì)產(chǎn)生特異臨床癥狀;功能性胰腺NEN可分泌具有不同生理功能的激素,除上述臨床表現(xiàn)外,臨床常表現(xiàn)為特異性的綜合征(表1)。若出現(xiàn)表1內(nèi)相關(guān)癥狀,臨床應(yīng)高度懷疑功能性NEN。

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2. 胃NEN:胃NEN根據(jù)分型和分級(jí)不同,臨床上可能合并腹痛、腹脹、反酸、燒心、腹瀉、惡心、嘔吐、胃潰瘍等表現(xiàn),具體詳見(jiàn)本共識(shí)胃NEN分型診斷部分。

3. 小腸NEN:小腸NEN缺乏特異性臨床表現(xiàn),大部分患者無(wú)癥狀,僅少部分患者表現(xiàn)為乏力、腹痛、體重減輕、黑便、腸梗阻等。十二指腸胃泌素瘤占散發(fā)性胃泌素瘤患者的50%~88%, 若為壺腹周?chē)改cNEN,還可能合并梗阻性黃疸等表現(xiàn)。20%~30%的小腸NEN患者合并轉(zhuǎn)移,特別是肝臟轉(zhuǎn)移的小腸NEN患者多存在類(lèi)癌綜合征,主要表現(xiàn)包括①陣發(fā)性皮膚潮紅、糙皮??;②腹痛、不能解釋的腹瀉;③哮鳴、呼吸困難;④瓣膜性心臟??;⑤腸系膜纖維化相關(guān)癥狀,如腸梗阻、腸缺血、輸尿管梗阻等。在手術(shù)、麻醉、化學(xué)治療(以下簡(jiǎn)稱(chēng)化療)、放射治療(以下簡(jiǎn)稱(chēng)放療)等應(yīng)激情況下,可能誘發(fā)類(lèi)癌危象,包括持續(xù)性皮膚潮紅、支氣管哮喘發(fā)作、血壓異常升高或降低、心律失常、意識(shí)模糊甚至昏迷等,如不及時(shí)處理則易危及生命。

4. 結(jié)直腸NEN:大部分結(jié)直腸NEN為無(wú)功能性腫瘤,僅表現(xiàn)為排便習(xí)慣改變、糞便性狀改變、肛周墜脹感、腹痛、腹部包塊等。在胃腸NEN中,結(jié)腸NEN預(yù)后較差,若合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,中位總生存期約為4個(gè)月。直腸NEN多表現(xiàn)為直腸黏膜下隆起,多在結(jié)腸鏡檢查時(shí)被偶然發(fā)現(xiàn),約80%的直腸NEN最大徑<1 cm,僅5%的直腸NEN最大徑>2 cm;80%~88%的直腸NEN在診斷時(shí)腫瘤病灶局限,12%~20%的直腸NEN在診斷時(shí)已合并淋巴結(jié)和(或)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。值得注意的是,最大徑<1 cm的直腸NEN在診斷時(shí)可能合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,轉(zhuǎn)移率為1%~10%;最大徑為1~2 cm的直腸NEN在診斷時(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率約為30%;最大徑>2 cm的直腸NEN在診斷時(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可能高達(dá)60%左右。整體來(lái)講,直腸NEN患者的預(yù)后較好,5年生存率為75.2%~88.3%。

02

診   斷

1. 實(shí)驗(yàn)室檢查:血清CgA是目前NEN最常用、最具臨床意義的腫瘤標(biāo)志物,可協(xié)助診斷,評(píng)估腫瘤負(fù)荷和療效。血清CgA診斷NEN的特異度和靈敏度均為60%~90%。若患者合并自身免疫病、腎功能不全、心力衰竭或應(yīng)用PPI,血清CgA可呈假陽(yáng)性。血清CgB的結(jié)構(gòu)與血清CgA類(lèi)似,檢測(cè)水平較少受腎功能不全和PPI使用影響。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)是高分化NEN的標(biāo)志物,30%~50%的GEP-NEN患者NSE水平升高,對(duì)腫瘤病情的監(jiān)測(cè)、療效評(píng)估具有一定意義。

合并類(lèi)癌綜合征的NEN釋放大量5-羥色胺,進(jìn)一步代謝生成5-羥吲哚乙酸(5-hydroxyindole acetic acid,5-HIAA)。測(cè)定24 h尿5-HIAA是診斷類(lèi)癌綜合征的重要依據(jù)。根據(jù)診斷界值不同,5-HIAA診斷類(lèi)癌綜合征的靈敏度為68%~98%,特異度為52%~89%。臨床懷疑功能性NET時(shí),可通過(guò)檢測(cè)相應(yīng)功能性激素(如胃泌素、胰島素、胰高血糖素、血管活性腸肽、生長(zhǎng)抑素等)協(xié)助診斷。胃泌素主要由胃竇和十二指腸G細(xì)胞分泌,根據(jù)相對(duì)分子質(zhì)量不同主要分為胃泌素-17、胃泌素-34、胃泌素-71等片段,其中胃泌素-17在人體活性胃泌素中占80%~90%,胃泌素-34占5%~10%。外周血中的胃泌素主要由胃泌素-34和胃泌素-17構(gòu)成,其半衰期分別約為40 min和4 min。胃泌素瘤、自身免疫性胃炎的胃體萎縮導(dǎo)致壁細(xì)胞減少而引起的低胃酸,以及長(zhǎng)期服用抑酸藥等導(dǎo)致的高胃泌素血癥,均以胃泌素-34水平升高為主。臨床上應(yīng)根據(jù)不同情況選擇檢測(cè)胃泌素的方法,如需檢測(cè)胃泌素-34,不可用評(píng)價(jià)萎縮性胃炎和早期胃癌的胃泌素-17代替。約10%的胰島素瘤患者的胰島素水平仍維持在正常參考值范圍內(nèi),因此僅憑胰島素水平不能除外胰島素瘤。目前普遍認(rèn)為,胰島素與血糖的比值>0.4且合并典型臨床表現(xiàn)時(shí)高度提示胰島素瘤。

2. 常規(guī)影像學(xué)檢查:常規(guī)影像學(xué)檢查主要包括超聲、CT和MRI檢查。CT作為常規(guī)檢查應(yīng)用廣泛,MRI因其軟組織分辨率高、多參數(shù)成像等優(yōu)勢(shì)亦可作為優(yōu)選檢查。多數(shù)NEN為富血供腫瘤,其動(dòng)脈期腫瘤明顯強(qiáng)化特征對(duì)定性診斷具有高度提示作用,若無(wú)造影劑禁忌,推薦進(jìn)行多期增強(qiáng)掃描。

常規(guī)影像學(xué)在定位診斷、臨床分期和判斷可切除性方面價(jià)值最高。CT檢查是肺部病變最佳成像方法,而MRI檢查可能會(huì)遺漏最大徑<8 mm的肺轉(zhuǎn)移灶;胃腸道病變中優(yōu)選多期增強(qiáng)CT檢查,小腸病變推薦CT或磁共振小腸造影檢查,這兩種小腸成像檢查的診斷價(jià)值相當(dāng);CT檢查對(duì)于最大徑<1 cm的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腹膜轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值不高。MRI檢查在肝臟、胰腺、腦和骨骼病變的定位、定性診斷,以及判斷可切除性方面更具優(yōu)勢(shì),對(duì)小病灶檢出更加靈敏,推薦作為首選。使用肝細(xì)胞特異性對(duì)比劑可以提高肝轉(zhuǎn)移瘤的檢出率,對(duì)于CT或MRI檢查未能檢出的肝臟病灶,可選擇超聲造影或術(shù)中超聲檢查。經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖是診斷類(lèi)癌心臟病的首選影像學(xué)檢查方法。此外,超聲檢查是甲狀腺和甲狀旁腺病變首選的影像學(xué)常規(guī)檢查方法,其在協(xié)助診斷多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腫瘤(multiple endocrine neoplasia,MEN)1和MEN2中具有重要價(jià)值。

在療效評(píng)估方面,CT和MRI檢查主要以腫瘤大小變化為標(biāo)準(zhǔn)。CT檢查因其重復(fù)性好、可全身掃描等優(yōu)勢(shì)被作為常規(guī)選擇,MRI檢查則因其軟組織分辨率高、無(wú)輻射,被推薦用于肝臟、胰腺、腦和骨等特定部位病變的評(píng)估。

3. 分子影像學(xué)檢查:18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層顯像(positron emission tomography-computed tomography,PET/CT)和生長(zhǎng)抑素受體顯像(somatostatin receptor imaging,SRI)為核醫(yī)學(xué)在NEN分子診斷方面的2種常用方法。SRI又分為單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(single photon emission computed tomography,SPECT)和PET/CT兩種顯像方法,分別使用99mTc和68Ga(18F)標(biāo)記生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物(somatostatin analogue,SSA),PET/CT的靈敏度明顯高于SPECT。SRI已在歐美等國(guó)普遍開(kāi)展,但在我國(guó)因受放射性藥品監(jiān)管政策影響,僅在部分核醫(yī)學(xué)科開(kāi)展。

SRI是NEN的特異顯像方法,病灶濃聚顯像藥物程度與NEN細(xì)胞表面生長(zhǎng)抑素受體(somatostatin receptor,SSTR)數(shù)量有關(guān)。對(duì)于G1和G2級(jí)NET,由于其SSTR數(shù)量多,SRI對(duì)其原發(fā)和轉(zhuǎn)移灶的診斷準(zhǔn)確度和特異度均可達(dá)85%以上。因此,SRI在G1和G2級(jí)NET的定性診斷、尋找原發(fā)灶、臨床分期、病理分級(jí)、治療方法選擇、療效隨訪(fǎng)和預(yù)后評(píng)估方面均有明顯優(yōu)勢(shì),被列入各大指南。對(duì)于G3級(jí)NET和NEC,由于其細(xì)胞表面受體表達(dá)量減少,SRI對(duì)其診斷靈敏度下降,準(zhǔn)確度為40%~60%。

18F-FDG PET/CT是非特異腫瘤的顯像方法,適用于所有腫瘤(包括NEN),已在我國(guó)普遍開(kāi)展。病灶攝取18F-FDG的程度(標(biāo)準(zhǔn)攝取值)與Ki-67指數(shù)相關(guān),反映NEN的惡性程度與增殖速度。18F-FDG PET/CT陽(yáng)性的NEN患者,通常病灶增生活躍,病情進(jìn)展快。臨床上,通常將18F-FDG PET/CT與SRI聯(lián)合應(yīng)用,以全面評(píng)估NEN的SSTR表達(dá)和惡性程度,并進(jìn)行準(zhǔn)確分期。

一些特殊的NET,如胰島素瘤的SSTR表達(dá)率很低,導(dǎo)致SRI診斷胰島素瘤的靈敏度低。目前臨床主要依靠胰高血糖素樣肽1和二羥基苯丙氨酸(dihydroxy phenylalanine,DOPA)受體顯像劑進(jìn)行診斷,相應(yīng)的顯像劑分別為68Ga-艾塞那肽(Exendin-4)和18F-DOPA,診斷準(zhǔn)確度可達(dá)90%以上。

4. 消化內(nèi)鏡檢查:消化內(nèi)鏡檢查在GEP-NEN的定位和定性診斷中具有重要作用。胃腸NEN的診斷主要通過(guò)內(nèi)鏡觀察和活組織檢查(以下簡(jiǎn)稱(chēng)活檢)病理組織學(xué)診斷。胃腸NEN內(nèi)鏡下表現(xiàn)形式多樣,可呈橢圓形、半球狀隆起或息肉樣隆起,表面可有糜爛、潰瘍、出血和血管擴(kuò)張。因發(fā)病機(jī)制不同,1、2和3型胃NET的內(nèi)鏡下表現(xiàn)呈現(xiàn)差異性,重視對(duì)病灶和背景黏膜的活檢對(duì)于胃NET診斷和分型具有重要意義。超聲內(nèi)鏡檢查既可將消化道管壁的層次構(gòu)成、病灶大小、起源位置、侵犯深度與面積、腔外血管與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況更清晰地呈現(xiàn)出來(lái),又可對(duì)可疑病灶進(jìn)行穿刺活檢以獲取病理診斷。在超聲內(nèi)鏡下,胃腸NEN通常表現(xiàn)為低回聲,大致均勻,呈圓形或橢圓形的病灶,邊界清楚,一般位于第2和(或)第3層胃壁上,有時(shí)可侵犯胃腸壁全層。

超聲內(nèi)鏡可清晰地觀察胰腺及其周?chē)闆r,并可應(yīng)用細(xì)針穿刺抽吸活檢術(shù)進(jìn)行病理診斷,故可對(duì)胰腺NEN進(jìn)行定位和定性。胰腺NEN在超聲內(nèi)鏡下特征性地表現(xiàn)為胰腺內(nèi)呈圓形或橢圓形、均勻的低回聲病灶,邊界清楚,部分病灶可有囊性變或鈣化。部分胰腺NEC可表現(xiàn)為等回聲病變,在少數(shù)情況下還可表現(xiàn)為高回聲、邊緣不規(guī)則的病變。惡性度高的胰腺NEN病灶通常比惡性度低的胰腺NEN體積更大,且邊緣不規(guī)則;若腫瘤中央存在不規(guī)則回聲區(qū)域或有胰管阻塞時(shí),提示惡性度高。超聲內(nèi)鏡對(duì)于胰腺NEN的診斷準(zhǔn)確度可高達(dá)98%,靈敏度為87.2%,特異度為98%。相比CT、MRI和SRI檢查,超聲內(nèi)鏡檢查在胰腺微?。ㄗ畲髲綖?~5 mm)病灶的識(shí)別方面表現(xiàn)優(yōu)異。超聲內(nèi)鏡檢查尤其能夠定位胃泌素瘤和胰島素瘤,其對(duì)胰頭部的靈敏度較高,對(duì)胰尾部的靈敏度較低。在術(shù)前定位方面,超聲內(nèi)鏡探測(cè)胰腺頭部病變的準(zhǔn)確度為100.0%,對(duì)胰腺體尾部病變定位的準(zhǔn)確度為92.5%。在MEN1患者中,超聲內(nèi)鏡檢查在胰腺病灶檢出方面優(yōu)于CT、MRI、SRI、CT聯(lián)合SRI、MRI聯(lián)合SRI,以及CT聯(lián)合MRI和SRI檢查,其既可觀察胰腺內(nèi)的病灶,又可觀察病灶與血管、胰腺導(dǎo)管的距離,在結(jié)合細(xì)針穿刺活檢時(shí)還可評(píng)估Ki-67指數(shù)。

5. 病理診斷:推薦采用WHO 2019年發(fā)布的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)GEP-NEN進(jìn)行分類(lèi)或分級(jí),采用核分裂象計(jì)數(shù)和(或)Ki-67指數(shù)評(píng)估細(xì)胞的增殖活性(表2)。

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診斷GEP-NEN必做的免疫組織化學(xué)檢查項(xiàng)目包括上皮標(biāo)記(如CK、CK8/18等),以及突觸素(synapsin, Syn)、CgA檢測(cè);診斷GEP-NEN推薦選做的免疫組織化學(xué)檢查項(xiàng)目包括SSTR2、O6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT)。對(duì)于根據(jù)病理形態(tài)和細(xì)胞增殖指數(shù)仍難以分級(jí)的病例,可采用免疫組織化學(xué)檢測(cè)p53、RB1、死亡結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白(death domoin associated protein, DAXX)、α地中海貧血伴智力低下綜合征X連鎖(α thalassemia mental retardation syndrome X-linked, ATRX)蛋白表達(dá),協(xié)助確定分化良好的NET,G3級(jí)或分化較差的NEC。對(duì)于胰腺NEN,推薦進(jìn)行特定激素(如胰島素、生長(zhǎng)抑素、胰高血糖素、胃泌素等)測(cè)定。

對(duì)于胃NET(尤其是1、2型胃NET)的取材要求:對(duì)病變區(qū),推薦采用挖掘式深取材,至少在2個(gè)部位各取材2塊;對(duì)非病變區(qū),在胃體、胃底和胃竇各取材2塊。

NEN病理報(bào)告中需要包含如下內(nèi)容:標(biāo)本類(lèi)型;腫瘤部位;腫瘤大小和數(shù)目;腫瘤浸潤(rùn)深度和范圍;脈管、神經(jīng)累及情況;核分裂象計(jì)數(shù)[個(gè)/(2 mm2)]和(或)Ki-67指數(shù)(熱點(diǎn)區(qū));神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物,包括突觸素和CgA,以及其他標(biāo)志物情況;切緣情況;淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況(混合性腫瘤需標(biāo)明哪種成分轉(zhuǎn)移);最終診斷。

胃腸胰各部位NEN的形態(tài)特點(diǎn)、病理診斷和分型詳見(jiàn)相關(guān)病理學(xué)診斷共識(shí)。

6. 胃NEN分型診斷:胃NEN來(lái)源于胃內(nèi)分布的4種不同類(lèi)型的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞,包括分布于胃底和胃體、分泌組胺的腸嗜鉻樣細(xì)胞(enterochromaffin-like cell,ECL),分布于胃竇、分泌胃泌素的G細(xì)胞,分布于全胃、分泌生長(zhǎng)抑素的D細(xì)胞,以及分泌5-羥色胺的腸嗜鉻細(xì)胞(enterochromaffin cell,EC)。來(lái)源于ECL的胃NEN占絕大部分。由于胃泌素的滋養(yǎng)、刺激,ECL會(huì)發(fā)生增殖和瘤變。根據(jù)細(xì)胞起源、發(fā)病機(jī)制和背景疾病,胃NET可分為3型:1型胃NET最常見(jiàn),占80%~90%;2型胃NET最少見(jiàn),僅占5%~7%;3型胃NET占10%~15%。1型和2型胃NET均來(lái)源于ECL,3型胃NET則來(lái)源于所有胃內(nèi)的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞。不同分型的胃NET發(fā)病機(jī)制和診斷要點(diǎn)不同。1型胃NET的發(fā)病機(jī)制如下:患者體內(nèi)產(chǎn)生壁細(xì)胞抗體、內(nèi)因子抗體等自身抗體,導(dǎo)致自身免疫性萎縮性胃炎,使得胃內(nèi)的胃酸匱乏,反饋性引起胃竇G細(xì)胞分泌胃泌素,在長(zhǎng)期升高的胃泌素作用下,ECL增殖并逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)?型胃NET。1型胃NET的診斷要點(diǎn)如下:血清胃泌素水平升高;胃內(nèi)pH值上升;壁細(xì)胞或內(nèi)因子抗體呈陽(yáng)性;胃鏡下可見(jiàn)慢性萎縮性胃炎背景下,胃底和胃體多發(fā)息肉樣或黏膜下隆起病變;腫瘤分級(jí)通常為G1級(jí);極少發(fā)生轉(zhuǎn)移(轉(zhuǎn)移率為1%~3%)。2型胃NET的發(fā)病機(jī)制如下:原發(fā)于胰腺、十二指腸等部位的胃泌素瘤,通常由于MEN1相關(guān)胃泌素瘤所分泌的大量胃泌素,促進(jìn)胃黏膜壁細(xì)胞和ECL增殖,形成2型胃NET。2型胃NET的診斷要點(diǎn)如下:血清胃泌素明顯升高(達(dá)正常參考值的10倍以上);胃內(nèi)pH值明顯下降;原發(fā)于胰腺、十二指腸等部位的胃泌素瘤,胃鏡下見(jiàn)胃底和胃體泌酸黏膜粗大、水腫、充血、糜爛,甚至形成潰瘍,在此基礎(chǔ)上胃底和胃體多發(fā)息肉樣或黏膜下隆起病變;腫瘤分級(jí)多為G1級(jí);轉(zhuǎn)移率為10%~30%。3型胃NET相對(duì)少見(jiàn),其發(fā)生與胃泌素?zé)o關(guān),也不存在特定的背景疾病,具體發(fā)病機(jī)制尚不明確。3型胃NET的診斷要點(diǎn)如下:血清胃泌素水平在正常參考值范圍內(nèi);腫瘤可分布于全胃;胃鏡下通常單發(fā),可表現(xiàn)為黏膜下腫物、帶蒂大息肉、火山口樣病變等多種形態(tài);腫瘤分級(jí)多為G2級(jí);遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率約為50%。胃NEN的臨床診斷流程見(jiàn)圖1。 

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03

治   療

1. 內(nèi)科治療:內(nèi)科治療的目的是緩解功能性GEP-NEN激素分泌相關(guān)的臨床癥狀或綜合征,以及控制腫瘤生長(zhǎng)(圖2)。

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(1)緩解激素相關(guān)癥狀或綜合征的治療方案:SSA如奧曲肽和蘭瑞肽是改善功能性GEP-NEN激素相關(guān)癥狀的一線(xiàn)治療藥物,其緩釋劑型可顯著改善70%~80%類(lèi)癌綜合征患者的腹瀉和潮紅癥狀。短效奧曲肽皮下注射可用于癥狀間歇性加重的補(bǔ)救治療。若常規(guī)方案治療失敗,可考慮長(zhǎng)效帕瑞肽。對(duì)于難治性類(lèi)癌綜合征,可采用α干擾素或長(zhǎng)效制劑聚乙二醇α-2b干擾素聯(lián)合SSA作為二線(xiàn)治療方案。新藥特羅司他乙酯是口服色氨酸羥化酶抑制劑,已在歐美國(guó)家被批準(zhǔn)用于SSA治療后仍有頑固腹瀉的類(lèi)癌綜合征患者,建議與SSA聯(lián)用。

對(duì)于轉(zhuǎn)移性胰島素瘤,可考慮使用依維莫司。在胰島素瘤中, SSA可能加劇低血糖的發(fā)作,用藥期間需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的血糖水平。二氮嗪可通過(guò)抑制胰島素釋放控制低血糖的發(fā)作。PPI可用于控制胃泌素瘤導(dǎo)致的胃酸相關(guān)癥狀,對(duì)于難以控制的卓-艾綜合征可采用SSA抑制胃泌素分泌。對(duì)于其他類(lèi)型的功能性胰腺NET,如血管活性腸肽瘤、胰高血糖素瘤、促腎上腺皮質(zhì)激素瘤等,SSA可作為標(biāo)準(zhǔn)抗激素分泌治療用藥。對(duì)于異位促腎上腺皮質(zhì)激素瘤,可使用皮質(zhì)醇合成或受體抑制劑(如美替拉酮或米非司酮)控制庫(kù)欣綜合征相關(guān)癥狀。

(2)控制腫瘤生長(zhǎng)的治療方案:GEP-NEN的抗腫瘤增殖治療藥物包括生物治療藥物(SSA、α干擾素);靶向治療藥物包括哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑依維莫司,抗血管生成的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)如舒尼替尼和索凡替尼,以及細(xì)胞毒化療藥物。

對(duì)于SSTR陽(yáng)性、生長(zhǎng)緩慢且Ki-67指數(shù)≤10%的晚期胃腸NET和胰腺NET,推薦使用SSA控制腫瘤生長(zhǎng)。對(duì)于化療或未化療過(guò)的進(jìn)展期G1或G2級(jí)胰腺NET和明確進(jìn)展的無(wú)功能性胃腸NET,推薦使用依維莫司治療。對(duì)于功能性GEP-NEN,可考慮將SSA與依維莫司聯(lián)用。對(duì)于進(jìn)展期G1或G2級(jí)胃腸胰NET,也可采用TKI類(lèi)抗血管生成靶向藥物如舒尼替尼和索凡替尼治療。

對(duì)于進(jìn)展期胰腺NET和任一部位的G3級(jí)NET,均推薦采用化療。對(duì)于分化良好、分級(jí)低、生長(zhǎng)緩慢的胃腸NET,不推薦采用全身化療;對(duì)于短期內(nèi)快速進(jìn)展或Ki-67指數(shù)接近于G2或G3級(jí)的胃腸NET(Ki-67指數(shù)為15%~20%),可考慮采用全身化療。對(duì)于晚期G1、G2、G3級(jí)胰腺NET,可采用鏈脲霉素聯(lián)合5-氟尿嘧啶、替莫唑胺單藥或替莫唑胺聯(lián)合卡培他濱的化療方案;對(duì)于G2或G3級(jí)胃腸NET,可采用替莫唑胺聯(lián)合卡培他濱或奧沙利鉑聯(lián)合亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶的化療方案。對(duì)于轉(zhuǎn)移性高級(jí)別NEC,推薦采用順鉑或卡鉑聯(lián)合依托泊苷方案進(jìn)行一線(xiàn)治療,其二線(xiàn)治療沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)方案,可考慮采用替莫唑胺單藥或聯(lián)合卡培他濱,5-氟尿嘧啶或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康等化療方案。對(duì)于既往已接受正規(guī)系統(tǒng)治療但仍持續(xù)進(jìn)展的NEC患者,如果存在高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、錯(cuò)配修復(fù)缺陷、高腫瘤突變負(fù)荷,可考慮嘗試以免疫檢控點(diǎn)細(xì)胞程序性死亡蛋白-1(programmed cell death protein 1, PD-1)為靶點(diǎn)的免疫治療。

2. 內(nèi)鏡治療:內(nèi)鏡治療消化道NET的適應(yīng)證包括無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,且局限于黏膜和黏膜下層的病變,如TNM-T1期、G1級(jí)、1和2型胃NET、病灶最大徑≤1 cm。適合內(nèi)鏡治療NET的部位包括胃、十二指腸非壺腹和直腸,如果NET最大徑達(dá)1~2 cm,或G分級(jí)增加,需進(jìn)行全腹部增強(qiáng)CT或相應(yīng)部位的MRI、SRI、18F-FDG顯像檢查排除腫瘤轉(zhuǎn)移。研究顯示,內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)和改良內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)的病變完全切除率達(dá) 85%~100%,比常規(guī)內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)高10%左右,因此,建議GEP-NEN患者應(yīng)用內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)或改良內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)。內(nèi)鏡操作禁忌證、術(shù)前準(zhǔn)備、術(shù)后處理、切除標(biāo)本處理可參考消化道早癌內(nèi)鏡治療方法,切除標(biāo)本按照NEN病理診斷要求,行Ki-67指數(shù)和免疫組織化學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)。對(duì)內(nèi)鏡不完全切除的病灶,需考慮補(bǔ)救手術(shù),但由于受研究病例數(shù)量和隨訪(fǎng)時(shí)間的限制,目前關(guān)于補(bǔ)救手術(shù)的獲益情況仍不很清楚,需根據(jù)病灶部位、大小和分級(jí)情況而定。隨訪(fǎng)時(shí),局部采用內(nèi)鏡和超聲內(nèi)鏡檢查,全身采用增強(qiáng)CT或相應(yīng)部位MRI檢查;對(duì)于G2級(jí)以上的NET患者同時(shí)行相應(yīng)的核素顯像檢查。

3. 胰腺外科治療:手術(shù)是胰腺NEN患者獲得長(zhǎng)期生存的最好治療方法。外科策略的制訂需充分衡量手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)和獲益,參考因素如下。①生物學(xué)特點(diǎn):即腫瘤的功能狀態(tài)、病理分級(jí)、轉(zhuǎn)移灶情況。②解剖學(xué)特點(diǎn):即腫瘤的大小、位置,與周?chē)笱艿年P(guān)系,以及對(duì)周?chē)K器的侵襲狀況。③患者的全身狀況、合并癥等。

手術(shù)適應(yīng)證和手術(shù)方式如下。①功能性胰腺NEN:建議積極行手術(shù)治療,包括原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的切除或減瘤術(shù),但術(shù)前應(yīng)控制好激素增多癥狀,警惕圍術(shù)期發(fā)生類(lèi)癌危象的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于胰島素瘤生物學(xué)行為良好者,推薦行局部切除或剜除術(shù);對(duì)于胃泌素瘤等其他惡性程度高的功能性胰腺NEN患者,推薦行規(guī)則性胰腺切除,并行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。②局限的最大徑>2 cm的無(wú)功能性胰腺NEN:推薦行規(guī)則性胰腺切除,并行區(qū)域淋巴結(jié)清掃。③局限的最大徑≤2 cm的無(wú)功能性胰腺NET:若分化較好(G1級(jí))或位于胰頭部的可予密切隨訪(fǎng),其他情況建議行手術(shù)治療。④局限的胰腺NEC:推薦采用胰腺癌的手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。⑤分化較好(G1或G2級(jí))的局部進(jìn)展期胰腺NET:推薦行局部擴(kuò)大切除術(shù),必要時(shí)聯(lián)合受侵犯的門(mén)靜脈、腸系膜上靜脈等,行血管切除重建。⑥G1或G2級(jí)胰腺NET肝轉(zhuǎn)移:根據(jù)肝轉(zhuǎn)移灶的類(lèi)型進(jìn)行原發(fā)灶聯(lián)合轉(zhuǎn)移灶切除或減瘤術(shù)(減瘤比例應(yīng)>70%),但不推薦單獨(dú)行轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)。⑦分化較差的局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胰腺NET(G3級(jí))和胰腺NEC:通常僅在治療腫瘤相關(guān)并發(fā)癥(如胃腸道出血梗阻)時(shí),行姑息手術(shù)。⑧遺傳相關(guān)性胰腺NEN:手術(shù)策略的制訂需綜合考慮患者的發(fā)病年齡、腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、激素癥狀的控制效果,平衡療效和術(shù)后生活質(zhì)量。

相比胰腺癌,胰腺NEN侵襲生長(zhǎng)較少,具有豐富微創(chuàng)胰腺外科經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師可優(yōu)先選擇施行腹腔鏡、機(jī)器人等微創(chuàng)手術(shù)。對(duì)術(shù)后需長(zhǎng)期使用SSA的患者,推薦同期行膽囊切除術(shù)。

4. 胃腸外科治療:對(duì)于無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胃腸NEN的治療,應(yīng)首選根治性切除手術(shù),包括原發(fā)灶的完整切除(依情況決定是否行區(qū)域淋巴結(jié)清掃)。隨著新型外科技術(shù)和器械的發(fā)展,除傳統(tǒng)的開(kāi)放手術(shù)外,有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師亦可選擇內(nèi)鏡下切除術(shù)、腹腔鏡手術(shù)和腹腔鏡內(nèi)鏡聯(lián)合手術(shù)等微創(chuàng)外科術(shù)式。值得重視的是,鑒于部分腫瘤最大徑較?。ㄈ缱畲髲剑? cm)、分化良好(如G1級(jí))的胃腸NET的生物學(xué)行為相對(duì)惰性,在注重腫瘤根治性的同時(shí),應(yīng)強(qiáng)調(diào)保全相應(yīng)器官的功能,以提高生活質(zhì)量。對(duì)于分化差的NEC,鑒于較高的腫瘤惡性度,應(yīng)嚴(yán)格參照相應(yīng)部位的腺癌行根治性手術(shù)和徹底的區(qū)域淋巴結(jié)清掃。

對(duì)于伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性胃腸NEN,鑒于目前尚無(wú)大型、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究比較轉(zhuǎn)移性胃腸NEN系統(tǒng)治療與姑息手術(shù)的生存獲益。現(xiàn)有的外科治療原則主要依賴(lài)腫瘤的生物學(xué)行為(主要包括分化、增殖指數(shù)、腫瘤大小、部位、侵犯范圍等),以及多學(xué)科討論的結(jié)果決定。對(duì)于功能性胃腸NEN(如胃泌素瘤等),基于可控制激素分泌癥狀和潛在的生存獲益,根治性切除和較高程度的減瘤手術(shù)均可作為可選方案,建議術(shù)前予生長(zhǎng)抑素等控制激素分泌癥狀,積極預(yù)防類(lèi)癌危象;針對(duì)無(wú)功能性胃腸NEN,可在獲得較好的疾病控制、存在腫瘤相關(guān)壓迫癥狀、預(yù)計(jì)可獲得較高比例(>90%)減瘤率的情況下,亦考慮行減瘤手術(shù);對(duì)于肝轉(zhuǎn)移灶的處理,結(jié)合肝轉(zhuǎn)移灶的分布情況(如Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型),射頻消融、肝動(dòng)脈栓塞、分步手術(shù)等均可作為可選治療手段;對(duì)于分化良好(Ki-67指數(shù)<5%)、僅伴肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、疾病長(zhǎng)期控制良好的高選擇性患者,肝移植亦可作為選擇之一。

5. 核素治療:與SRI同時(shí)發(fā)展的還有核醫(yī)學(xué)受體靶向治療,如多肽受體和類(lèi)似物介導(dǎo)的放射性核素治療(peptide receptor radionuclide therapy, PRRT)。歐美等國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)將PRRT應(yīng)用于NEN患者,其中使用較多的是177Lu標(biāo)記SSA-177Lu-68Ga-1,4,7,10-四氮雜十二烷-N,N,N,N-四乙酸-D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-蘇氨酸-8-奧曲肽(DOTA-TATE),針對(duì)晚期難治性NEN患者。歐美指南認(rèn)為,PRRT適用于G1和G2級(jí)且SRI檢查陽(yáng)性的患者。因此,177Lu-DOTA-TATE治療前需先行SRI檢查,以明確全身腫瘤負(fù)荷和腫瘤表達(dá)SSTR的情況。目前越來(lái)越多的研究認(rèn)為,PRRT同樣適用于SRI檢查陽(yáng)性、G3級(jí)的NET患者,但需與其他藥物治療聯(lián)用。

PRRT治療前需先停用SSTR類(lèi)藥物,治療的同時(shí)需滴注保護(hù)腎臟的藥物,治療后需再次顯像評(píng)估藥物在病灶中的濃聚情況。一般177Lu-DOTA-TATE治療3~5個(gè)療程,療程間隔6~12周。治療過(guò)程中所導(dǎo)致的不良反應(yīng)主要包括骨髓抑制、肝腎功能損傷,一過(guò)性且癥狀較輕,患者可以耐受。部分患者需與化療藥物同時(shí)使用。此種治療方法在歐美等國(guó)迅速成為生物治療、化療、靶向治療等內(nèi)科治療方法以外的焦點(diǎn),但在我國(guó)目前僅個(gè)別單位進(jìn)行小規(guī)模臨床科研,尚未能使更多NEN患者受益。

6. 介入治療:GEP-NEN的介入治療主要針對(duì)轉(zhuǎn)移病灶,半數(shù)以上的GEP-NEN患者在首診時(shí)便發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,最常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位是肝臟。GEP-NEN肝轉(zhuǎn)移的介入治療是基于全身治療基礎(chǔ)上的局部治療,需結(jié)合腫瘤分級(jí)、解剖學(xué)分型等確定方案。對(duì)于肝轉(zhuǎn)移瘤負(fù)荷大的患者,應(yīng)盡早采取介入治療進(jìn)行減瘤,為擇期處理原發(fā)病灶創(chuàng)造機(jī)會(huì)。

對(duì)于Ⅰ和Ⅱ型的肝轉(zhuǎn)移患者,推薦行手術(shù)切除或消融治療。消融指征為5個(gè)病灶以?xún)?nèi),最大徑≤5 cm。因術(shù)前影像學(xué)難以發(fā)現(xiàn)最大徑<5 mm的病灶,故消融后復(fù)發(fā)率較高,平均5年生存率為57%~84%。約65.5%的肝臟轉(zhuǎn)移是雙葉多發(fā)轉(zhuǎn)移,且為無(wú)法手術(shù)切除的Ⅲ型轉(zhuǎn)移,動(dòng)脈血供豐富,推薦行經(jīng)肝動(dòng)脈途徑介入治療。

經(jīng)肝動(dòng)脈途徑介入治療的客觀反應(yīng)率達(dá)80%以上,患者平均5年生存率為11.1%~57%,總生存期為34.9個(gè)月,中位無(wú)進(jìn)展生存期為16.1~28個(gè)月。對(duì)于低級(jí)別胃腸胰NET肝轉(zhuǎn)移患者,因化療藥物療效不佳,故應(yīng)以肝動(dòng)脈栓塞治療為主,尤以小粒徑固體栓塞劑為佳,不推薦應(yīng)用載藥微球栓塞。放射性微球栓塞的療效值得期待,但需注意患者肝纖維化等遠(yuǎn)期并發(fā)癥。出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的胃腸胰NET患者,行介入治療時(shí),可能會(huì)因腫瘤壞死釋放大量激素而出現(xiàn)類(lèi)癌危象等相關(guān)癥狀,故圍手術(shù)期應(yīng)予以短效生長(zhǎng)抑素。介入治療每4~6周為1個(gè)療程,一般3個(gè)療程療效最佳。

對(duì)于出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的G1和G2級(jí)NET患者,推薦采用介入治療;對(duì)于出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移的G3級(jí)NET患者,介入治療的效果有待深入研究;對(duì)于出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移的NEC患者,不推薦局部治療。

04

預(yù)后和隨訪(fǎng)

高分化NET即使發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,患者生存期仍可較長(zhǎng),行根治性切除的患者的總生存期多可達(dá) 5~10年甚至更長(zhǎng);低分化NEC患者的預(yù)后較差,晚期NEC患者的中位生存期往往<12個(gè)月。對(duì)GEP-NEN患者的隨訪(fǎng)應(yīng)包括癥狀觀察、血液標(biāo)志物檢測(cè)和影像學(xué)檢查。對(duì)于腫瘤R0或R1切除的患者,除G1級(jí)直腸或闌尾的小(最大徑<1 cm)腫瘤患者可不進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪(fǎng)外,其他部位的NEN患者建議終身進(jìn)行術(shù)后隨訪(fǎng),具體隨訪(fǎng)間隔與腫瘤分級(jí)相關(guān)。對(duì)于G1或G2級(jí)(Ki-67指數(shù)<5%)患者可每6個(gè)月隨訪(fǎng)1次;對(duì)于≥G2級(jí)(Ki-67指數(shù)≥5%)患者,可每3個(gè)月隨訪(fǎng)1次;對(duì)于NEC患者,應(yīng)每隔2或3個(gè)月隨訪(fǎng)1次。對(duì)于晚期患者的治療后評(píng)估,亦可采取以上策略進(jìn)行復(fù)查隨訪(fǎng)。此外,除NEC外,其他分級(jí)的GEP-NEN患者在隨訪(fǎng)>5年后,可考慮延長(zhǎng)隨訪(fǎng)間隔。

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