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增強(qiáng)NPS同時抑制RAAS！ARNI雙管齊下助力心衰治療。

2021年1月21日，“全欣E代”專家研討會于重慶召開。本場大會主席由重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院司良毅教授擔(dān)任，并邀請重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院常靜教授以及陸軍特色醫(yī)學(xué)中心大坪醫(yī)院張曄教授，分別圍繞沙庫巴曲纈沙坦的降壓機(jī)制以及心梗后心衰患者的治療藥物展開了精彩的演講。

利鈉肽系統(tǒng)：被忽略的降壓治療新靶點

1981年，de Bold等發(fā)表研究指出，心房心肌提取物有利鈉作用，提示心臟有內(nèi)分泌功能。而這種提取物為心房分泌的一種多肽，即心房利鈉肽（ANP）。而后續(xù)，研究人員又依次發(fā)現(xiàn)了B型利鈉肽（BNP）和C型利鈉肽（CNP），并將這三種物質(zhì)統(tǒng)稱為利鈉肽（NP）。

NP作用包括舒張血管、降低血壓、抑制交感神經(jīng)活性、降低醛固酮水平、利鈉、利尿、抑制心臟纖維化以及肥大。而NP能夠被腦啡肽酶（NEP）分解。因此，人們開始考慮：是否可以通過阻斷NEP而增強(qiáng)NP的作用，以達(dá)到降低血壓的目的呢？

常靜教授表示，后續(xù)的研究證明了這一事實，而NP主要可以通過三種機(jī)制——腎性機(jī)制、血管機(jī)制、神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制發(fā)揮降壓作用。

圖1 NP作用機(jī)制

在腎性機(jī)制中，NP可以通過調(diào)控腎小管-腎小球的反饋作用，如擴(kuò)張入球小動脈、收縮出球小動脈、增高腎小球毛細(xì)血管壓，以提高腎小球濾過率（GFR），并擴(kuò)張腎系膜細(xì)胞，增加腎小球有效濾過面積。同時還可通過抑制血管加壓素的釋放，以及抑制其與集合管的V2受體結(jié)合抑制腎臟對水的重吸收。

在血管機(jī)制中，NP可與自身受體結(jié)合，升高環(huán)磷酸鳥苷（cGMP），以增強(qiáng)一氧化氮-環(huán)磷酸鳥苷-蛋白激酶G（NO-cGMP-PKG）通路，進(jìn)而促進(jìn)血管平滑肌舒張，并作用于心肌細(xì)胞，抑制心臟重構(gòu)。

在神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制中，NP則可以抑制醛固酮和血管緊張素II的產(chǎn)生，同時抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）。

不僅如此，常靜教授介紹到，NP還對心臟、腎臟、血管等靶器官具有保護(hù)作用，提供更為全面的降壓效果。但由于NP無法直接口服，而NEP又是分解NP的主要物質(zhì)，因此臨床開始嘗試使用腦啡肽酶抑制（NEPi），并加用腎性-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制劑抵消NEPi的“副作用”，以最大程度地發(fā)揮NP的作用。

作為首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI），沙庫巴曲纈沙坦的誕生為臨床帶來了新的曙光。與傳統(tǒng)藥物抑制升壓作用的機(jī)制相比，沙庫巴曲纈沙坦主要通過增強(qiáng)降壓作用的機(jī)制，增強(qiáng)利鈉肽系統(tǒng)（NPS），以達(dá)到全面多機(jī)制降壓的目的，且目前已具有充分的降壓療效證據(jù)鏈。

而沙庫巴曲纈沙坦不僅是高血壓患者的福音，也為心梗后心衰患者帶來了獲益。

欣啟新生：逆轉(zhuǎn)心梗后心衰患者心臟重構(gòu)

心梗后凋亡及壞死的心肌細(xì)胞引起免疫損傷，觸發(fā)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，加重組織功能受損；同時，心梗后心排出量的降低還會引起神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活，如反射性激活SNS、RAAS等，一系列病理生理改變加重心臟重構(gòu)，最終導(dǎo)致心衰。

其中，心臟重構(gòu)是心梗后發(fā)展為心衰的重要病理基礎(chǔ)。有研究顯示，心臟重構(gòu)越嚴(yán)重，患者死亡或心衰住院風(fēng)險越高。

除了RAAS和SNS，張曄教授強(qiáng)調(diào)道，利鈉肽系統(tǒng)在心衰心臟重構(gòu)中也發(fā)揮著重要作用。

而沙庫巴曲纈沙坦具有獨特的雙重機(jī)制，可在通過代謝產(chǎn)物L(fēng)BQ657抑制NEP、增強(qiáng)NPS的同時，通過纈沙坦阻斷AT1受體、抑制RAAS。

圖2 沙庫巴曲纈沙坦作用機(jī)制

2019年歐洲心臟病學(xué)學(xué)會科學(xué)年會（ESC2020）上，EVALUATE-HF 研究結(jié)果公布，并發(fā)表于JAMA雜志。

該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基線至3個月，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦顯著改善左室舒張末期容積指數(shù)（LVEDVi）、左室收縮末期容積指數(shù)（LVESVi）、左心房容積指數(shù)（LAVi）與二尖瓣E/e’等心臟重構(gòu)重要指標(biāo)，進(jìn)一步改善了左室結(jié)構(gòu)和左室功能。

同時發(fā)布的PROVE-HF 研究結(jié)果也顯示，基線至6個月/12個月，沙庫巴曲纈沙坦持續(xù)顯著改善左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、LVEDVi、LVESVi等心臟重構(gòu)重要指標(biāo)。

此外，沙庫巴曲纈沙坦不僅能夠逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)，PARADIGM-HF研究亞組分析證實該藥物還具有顯著且良好的冠脈保護(hù)作用，其結(jié)果顯示，與ACEI相比，沙庫巴曲纈沙坦降低主要終點風(fēng)險20%、廣泛的復(fù)合終點風(fēng)險17%、冠脈復(fù)合終點風(fēng)險17%。

張曄教授表示，基于以上多項循證證據(jù)的證實，目前沙庫巴曲纈沙坦已經(jīng)獲得多個國內(nèi)外指南的Ⅰ類推薦，而歐洲最新心衰專家共識更是建議：沙庫巴曲纈沙坦可替代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體抑制劑（ARB）作為心衰起始治療。

討論環(huán)節(jié)

隨后討論環(huán)節(jié)中，重醫(yī)附一院第一分院鄧穎教授、重慶市中醫(yī)院何德英教授、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院凌智瑜教授、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院張曉剛教授、陸軍特色醫(yī)學(xué)中心大坪醫(yī)院孫芳教授、重慶市中醫(yī)院汪平教授、南岸區(qū)人民醫(yī)院王文教授等專家，共同圍繞血壓能耐受以及血壓較低的患者的滴定劑量、ARNI在未進(jìn)展到心衰但已發(fā)生心臟結(jié)構(gòu)變化（如左室肥厚，左房左室增大）的心?；颊咭约案哐獕海ㄌ貏e具有高血壓合并左室肥厚等高危因素）患者中的使用等話題進(jìn)行了深入探討與交流。

專家們一致表示，非常期待ARNI在中國的高血壓適應(yīng)癥獲批，以為更多高血壓患者提供幫助。