這是《腸道產(chǎn)業(yè)》第 539 篇文章過去十年，微生物組研究的快速發(fā)展推動了微生物組行業(yè)的發(fā)展。然而，大部分的微生物組研究和微生物初創(chuàng)公司都將腸道菌群視為目標。不過，近年來，隨著腸外菌群研究的興起，皮膚菌群也越來越受到人們的關注。今天，我們共同關注皮膚微生物組行業(yè)的初創(chuàng)公司，特別編譯發(fā)表在 Nature Biotechnology 雜志上題為“Out of your skin”的文章。希望本文能夠為相關的產(chǎn)業(yè)人士和諸位讀者帶來一些啟發(fā)和幫助。在過去的十年中，微生物組的相關研究幾乎都與腸道有關。每年投入在微生物組研究經(jīng)費高達 18 億美元，但是大部分用于腸道研究，該領域的產(chǎn)品開發(fā)也主要針對與腸道相關的疾??；在論文發(fā)表上也可以看出，人類微生物組上發(fā)表的大約 3,000 篇論文中，腸道菌群研究占了絕大多數(shù)。但是腸道在微生物組研發(fā)和商業(yè)化上的壟斷可能會結(jié)束。去年 10 月，初創(chuàng)公司 Azitra 宣布已獲得 1400 萬美元的 A 輪融資，以擴大其針對各種皮膚病的微生物產(chǎn)品的臨床試驗。這反映出人們對皮膚作為微生物產(chǎn)品控制炎癥或防御病原體的目標的信心日益增強。Azitra 公司的主要產(chǎn)品——一種表皮葡萄球菌工程菌株正處于治療癌癥相關皮疹（CTAR）的第一階段臨床試驗。此外，還有多家初創(chuàng)公司針對痤瘡、特應性皮炎（又稱濕疹）、腳癬和其他皮膚疾病的療法正處于不同臨床階段（表 1）。治療其中一些病癥的舊模式正在被一種不同的思維方式所取代：這些的病癥均表現(xiàn)為菌群失調(diào)狀態(tài)，因此可以通過使用有益微生物重新滋養(yǎng)皮膚來改善，而不是用藥物來消除它們。但問題是在一個由化妝品公司主導的市場中，微生物公司如何既能發(fā)展壯大，又能掌握足夠的資源來建立安全有效的產(chǎn)品項目，而不必滿足同樣的標準呢？表1. 一些公司正在開發(fā)基于微生物的皮膚療法
作為最大的人體器官，皮膚覆蓋了我們身體 18 平方英尺（約 1.67 平方米）的面積。它是防止身體創(chuàng)傷，毒素、環(huán)境損害和致病生物入侵的屏障，同時它也為包括細菌、真菌和病毒在內(nèi)的共生微生物提供了棲息地。皮膚上中常駐微生物數(shù)量的確切數(shù)字很難獲得，但據(jù)估計皮膚上微生物的數(shù)量約為腸道中的十分之一（即每平方厘米 105 個）。皮膚表面（角質(zhì)層或表皮最外層）是一個由化學交聯(lián)的死細胞（無核角質(zhì)細胞）組成的干燥且營養(yǎng)貧瘠的環(huán)境，這些細胞以驚人的速度脫落：平均每小時脫落 2 億個細胞，每天脫落近 50 億個。在角質(zhì)層之下的表皮部分由分化的角質(zhì)細胞層組成，其中夾雜著其他細胞，如黑色素細胞、朗格漢斯細胞（一種抗原呈遞細胞）、Merkel 細胞（與觸覺相關）和外周感覺神經(jīng)。另外 90%的皮膚由真皮層組成，真皮層包含其他結(jié)構，如血管、淋巴管、毛囊、皮脂腺和汗腺，所有這些都為微生物的繁殖提供了有利條件。汗液本身含有抗菌肽（AMPs）和脂肪酸，而皮脂腺則分泌富含脂質(zhì)的皮脂，這是一種潤滑性、防水性的涂層，也具有抗菌性，特別是針對革蘭氏陽性菌（圖 1）。皮膚微生物組的復雜性和穩(wěn)定性因具體的皮膚部位而異，它對保護身體免受環(huán)境病原體的侵害、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和分解天然產(chǎn)物都很重要。加州大學圣地亞哥分校皮膚病學主席 Richard Gallo 對最近將調(diào)節(jié)皮膚微生物作為治療疾病的手段方面取得的進展感到激動。他說：“我們正在超越菌屬或菌種和菌株的水平，我們現(xiàn)在可以知曉皮膚微生物組所擁有的基因，并了解如何將它們用于治療。在腸道中，治療的目的是糾正菌群失調(diào)/造成健康風險的常駐微生物的不平衡。理想情況下，微生物組療法可以針對皮膚疾病的潛在機制，而不僅僅針對癥狀。”美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）下屬的美國國家過敏和傳染病研究所的 Metaorganism 免疫科科長 Yasmine Belkaid 也認為，皮膚微生物組具有廣闊的治療潛力。但她提醒，微生物間的互作和微生物與人體細胞之間的互作，不僅因菌種而異，而且因菌株而異。即使它們在某些環(huán)境下促進健康，也有可能會在其他條件下導致疾病。“如果你不知道影響反應的結(jié)果，”Belkaid 說，“那么治療方法可能會適得其反?！?/section>
圖1. 皮膚菌群：皮膚提供不同的環(huán)境，容納不同的微生物。圖片來源：A. L. Byrd, Y. Belkaid & J. A. Segre, Nat. Rev. Microbiol. 16, 143–155 (2018).作為化妝品、食品或膳食補充劑銷售的護膚產(chǎn)品已經(jīng)開始宣傳“微生物組”對健康的促進作用。這些產(chǎn)品包括越來越多的益生菌（有益細菌的活體培養(yǎng)物，如植物乳桿菌和長雙歧桿菌）、益生元（作為皮膚共生體營養(yǎng)來源的化合物），甚至 “后生元”（有益細菌產(chǎn)生的次生代謝物和其他天然產(chǎn)物，如脂類和蛋白質(zhì)等）。一些化妝品還包括非活的微生物制劑，稱為“l(fā)ysates”，聲稱能夠調(diào)節(jié)微生物組產(chǎn)生益處，然而很少有涉及機制的數(shù)據(jù)闡明它們?nèi)绾伟l(fā)揮這些效果。在不受監(jiān)管的化妝品和補充劑領域，那些提出促進健康主張（而不是宣稱在治療或預防疾病方面具有作用）的公司不需要向監(jiān)管機構提供證明其產(chǎn)品功效的證據(jù)（Box1）。根據(jù) Gallo 的說法，由于大多數(shù)此類產(chǎn)品不必進行嚴格的療效試驗，“很難知道其中任何一種產(chǎn)品的效果如何?！?/section>他補充說，想要確定調(diào)節(jié)微生物組是有益的，需要進行相關的驗證?！叭欢辛烁哔|(zhì)量的科學和精心進行的臨床試驗，我樂觀地認為，基于皮膚微生物組的治療策略可能會對醫(yī)學產(chǎn)生變革性影響。”為什么針對皮膚微生物組的商業(yè)化落后于專注于腸道疾病的企業(yè)？其中一個原因是皮膚與腸道不同，皮膚缺乏微生物活動的“整合者”，總部位于巴黎的生命科學風險投資公司 Seventure Partners 的合伙人 Eric de La Fortelle 說。腸道研究人員認為糞便樣本能反映整個腸道的微生物活動，而皮膚微生物組則因皮膚部位、衛(wèi)生水平和環(huán)境條件的不同而不同，de La Fortelle 解釋說：“因此很難得出有關疾病的一般規(guī)律以及微生物與疾病的具體聯(lián)系。”對皮膚微生物組進行采樣也是一個挑戰(zhàn)。與營養(yǎng)豐富的腸道環(huán)境相比，皮膚溫度相對較低，pH 呈酸性，除了基本的蛋白質(zhì)和脂類外，還缺乏營養(yǎng)物質(zhì)。皮膚上的微生物通過攝取汗液或皮脂中的可用資源來適應這一環(huán)境。典型的糞便樣本中的細胞幾乎都是細菌，但皮膚拭子中大約 99%都是人體細胞?！耙虼丝茖W家很難從皮膚上收集足夠的微生物 DNA 進行分析?！盙allo 說。根據(jù)預期用途，可以將護膚產(chǎn)品分為化妝品和藥品并進行相應的監(jiān)管。美國食品、藥品和化妝品法將藥品定義為用于診斷、治療或預防疾病的產(chǎn)品。含有活性生物的產(chǎn)品被稱為活體生物藥（LBPs）。相比之下，化妝品則是指用于清潔、美化或改變身體外觀的產(chǎn)品。與其他藥物一樣，LBPs 必須獲得 FDA 新藥申請流程（NDA）的上市前批準，該流程需要在人類志愿者中進行相應試驗。根據(jù) FDA 生物制品評估和研究中心發(fā)言人 Paul Richards 的說法，F(xiàn)DA 不區(qū)分天然和基因工程 LBPs。然而，化妝品上市前不需要 FDA 的批準。如果一種產(chǎn)品是在歐洲市場為治療或預防疾病而開發(fā)的，則由歐洲藥品管理局作為 LBPs 進行監(jiān)管，相關立法是歐洲議會 2004/27/EC 指令和修訂的歐共同體人用藥品 2001/83/EC 指令。如果產(chǎn)品的目的是清潔、保護、除臭或改變?nèi)梭w外觀，則相關立法是 1223/2009 指令，監(jiān)管監(jiān)督將轉(zhuǎn)移到國家當局。那么，歐洲公司對化妝品的聲明方面，監(jiān)管是否具有靈活性呢？S-Biomedic 的創(chuàng)始人之一 Bernhard Pützold 表示，歐洲治療學和化妝品之間的分界線“不像美國那樣清晰”。S-Biomedic 公司已選擇為歐洲消費市場開發(fā)基于微生物的治療痤瘡產(chǎn)品，因為選擇藥品需要多年的臨床測試。Pützold 補充道：“但是我們不能用同樣的宣傳手段在美國進行推銷?！?/section>據(jù)法國納波納 Pharmabiotic 研究所科學和監(jiān)管事務主任 Magali Cordaillat-Simmons 稱，歐洲當局“只要目標人群使用該產(chǎn)品沒有危險，就不會對誤導性信息進行管制”。不過，她補充說，監(jiān)管機構可能會在未來幾年采取措施 “清理市場”，并提醒說，如果化妝品的聲明具有高度誤導性，給消費者帶來風險，那么“當局會早晚會在某個時候逮住你?！?/section>但鳥槍測序法的突破，為我們推開了皮膚微生物組的大門，同時帶來了治療機會。據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院國家人類基因組研究所轉(zhuǎn)化和功能基因組學處負責人 Julie Segre 介紹，這種方法能夠捕獲低生物量樣本（人類和非人類樣本）中所有的遺傳物質(zhì)，并提供了足夠的分辨率來區(qū)分菌種乃至菌株。迄今為止的數(shù)據(jù)顯示，在油性（面部和胸部）、濕潤（腹股溝）和干燥（前臂和手掌）身體部位，細菌是最豐富的皮膚微生物，真菌是最少的，盡管這些差異也反映出細菌擁有更多的參考基因組供以比對使用。“細菌似乎更容易與人們一起工作，”Segre 說，“但這并不意味著它們是最重要的。”她說，噬菌體和真核病毒的研究尤其不充分，需要進一步關注。 新出現(xiàn)的研究結(jié)果揭示了皮膚微生物如何影響，并反過來被宿主的生物構成所影響。皮膚微生物調(diào)節(jié)發(fā)育中的免疫系統(tǒng)，并在炎癥和防御病原體方面起到非常重要的作用。Belkaid 說，例如在微生物的刺激下，免疫細胞甚至可以遷移到身體的其他組織，如肺部。各種細菌也會刺激人體細胞釋放 AMPs，有些細菌還會產(chǎn)生自己的 AMPs 來控制病原體。例如，表皮葡萄球菌和另一種共生菌——人葡萄球菌（可能還有其他細菌）會釋放 AMPs，殺死金黃色葡萄球菌。其中，耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌菌株被認為是最危險的葡萄球菌之一。根據(jù) Gallo 的說法，人類皮膚進化出了一種保護微生物群的非凡能力，數(shù)百萬的毛囊和皮脂腺為已建立的群落提供了生態(tài)位。考慮到這些微小的凹坑，皮膚實際上是人體與微生物存在相互作用的最大上皮表面。Gallo 引用了一項研究，該研究表明，習慣性地暴露在某些菌種或菌株下，會導致長期的定殖，他說這表明在合適的條件和有合適的菌株條件下，即使每天清洗，也有可能可以補充新的皮膚微生物。然而，他補充說：“這很不容易實現(xiàn)，因為現(xiàn)有常駐微生物會產(chǎn)生抵抗力，它們想要保護自己的生態(tài)位?！?/section>生物技術公司正在利用這種新發(fā)現(xiàn)的生物學。但腸道和皮膚市場正在以不同的方式發(fā)展。腸道微生物療法從未被定義的混合物開始，如糞菌移植（FMT），然后發(fā)展到單一菌株治療——無論是自然的，還是工程的——最后發(fā)展到具有藥物效果的微生物產(chǎn)品。康涅狄格州法明頓市杰克遜實驗室（Jackson Laboratory）的助理教授 Julia Oh 說，皮膚上的微生物含量太低，而皮膚本身的三維結(jié)構又太復雜，不適合類似 FMT 的治療。她說：“你所看到的大部分應用都是單菌株在局部位置的使用， 這就是我看到的發(fā)展方向?！?/section>同樣根據(jù)生命科學風險投資公司 KdT Ventures 的管理合伙人 Cain McClary 的說法，純化的生物活性微生物衍生化合物作為皮膚病的合理療法還沒有取得重大進展。McClary 指出，大多數(shù)皮膚病都是由于皮膚屏障的破壞，然后導致金黃色葡萄球菌等病原體的繁殖所造成的。因此，他說，這些病癥比影響腸道的病癥更容易接受簡單的治療。未被改造的菌株可以作為一種治療制劑，MatriSys Biosciences 開發(fā)了一種用于特應性皮炎患者的人葡萄球菌制劑，該疾病影響約 11%（3500 萬）的美國人口。該公司聲稱共生葡萄球菌是目前治療方法的有力替代品，目前的治療方法包括稀釋漂白劑、抗生素、類固醇和潤物劑。特應性皮炎患者的皮膚上定殖了高水平的金黃色葡萄球菌，并缺乏 AMPs，如抗菌肽和β-防御素。如果沒有這些抗菌藥物阻止其生長，金黃色葡萄球菌就會在皮膚上增殖，加劇炎癥和相關疾病癥狀。2017 年，MatriSys 聯(lián)合創(chuàng)始人 Galloa 報告稱，使用一天人葡萄球菌制劑就可以抑制特應性皮炎患者皮膚上金黃色葡萄球菌的生長。據(jù) MatriSys 公司總裁兼首席執(zhí)行官 Mark Wilson 稱，這些發(fā)現(xiàn)已經(jīng)在一項為期 7 天的研究中得到了重復，該研究顯示，特應性皮炎癥狀（如皮疹和發(fā)癢）在統(tǒng)計上有顯著改善。Galloa 說，尚未發(fā)表的研究結(jié)果將于 2021 年 5 月 13 日至 20 日在亞利桑那州斯科茨代爾舉行的下一次皮膚病學調(diào)查學會年會上公布。總部位于加州拉霍亞的 MatriSys 公司從加州大學圣地亞哥分校獲得了 Gallo 的知識產(chǎn)權授權，并在去年 3 月成功完成了新藥申請前的審查。此后，該公司將與一家未公開的生物制藥公司聯(lián)手，計劃用專有菌株人葡萄球菌 A9 開展為期 16 周的 2 期試驗。Wilson 表示，這種細菌經(jīng)過冷凍干燥和研磨，可以在無水油載體中常溫保存一年以上。在舊金山，初創(chuàng)公司 Naked Biome 正在為另一個關鍵的皮膚病市場——痤瘡開發(fā)一種未經(jīng)改造的微生物組產(chǎn)品。老牌皮膚科制藥公司 LEO Pharma 的美國子公司是該公司的主要投資者之一。作為一種慢性皮膚炎癥，痤瘡影響著近 6000 萬美國人（其中 1200 萬為成年人），該疾病與皮膚微生物組中最豐富的居民之一痤瘡丙酸桿菌的某些菌株有關。并非所有的痤瘡丙酸桿菌攜帶者都會出現(xiàn)痤瘡癥狀，這反映了宿主免疫力和激素狀態(tài)是如何支配該菌的致病作用的。在青少年時期，荷爾蒙引起的皮脂分泌增加往往會引發(fā)癥狀；痤瘡丙酸桿菌會將皮脂分解成甘油（該菌的代謝產(chǎn)物）和游離脂肪酸，從而引發(fā)炎癥。菌株的差異會決定其是否會引起痤瘡；一些與疾病相關的痤瘡丙酸桿菌菌株會比其他菌株產(chǎn)生更多的游離脂肪酸；某些菌株會釋放高水平的卟啉，這是一種炎癥性血紅蛋白代謝物。研究表明，從菌種水平來看，痤瘡丙酸桿菌在有痤瘡和沒有痤瘡的人中同樣多，但疾病相關菌株更傾向于在痤瘡患者中出現(xiàn)。目前治療痤瘡的方法有以下弊端：過氧化苯甲酰和視黃酸這兩種常用的方案都會對皮膚造成刺激并導致皮膚干燥。Naked Biome 聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官 Emma Taylor 認為，將與健康相關的痤瘡丙酸桿菌品種添加到皮膚上，將是“防止致病菌株扎堆”的更好方法。Naked Biome 的研究人員利用宏基因組測序，在已發(fā)表的研究結(jié)果基礎上，確定了具有臨床相關基因型和表型特征的健康痤瘡丙酸桿菌菌株，從而研發(fā)出了該公司的主要產(chǎn)品：一種名為 MBO1 的與健康相關痤瘡丙酸桿菌菌株，具有低炎癥潛力。最近在對 14 名受試者進行的1b期臨床試驗中，每天兩次 MBO1 治療，為期 12 周，結(jié)果表明耐受性良好，并降低了痤瘡的幾種炎癥標志物。Taylor 在美國舉行的 Microbiome & Probiotics Series 上分享了研究成果，該會議于去年 10 月 29 日至 30 日在圣地亞哥舉行。概念驗證性研究并不能檢測出與基線之間的顯著差異，但至少證據(jù)表明微生物向 MBO1 基因型轉(zhuǎn)變，并有減少炎癥損傷的趨勢。總部位于比利時 Beerse 的 S-Biomedic 公司采用他們所謂的自下而上的方法，研究痤瘡丙酸桿菌產(chǎn)生的哪些分子與痤瘡有關。結(jié)果發(fā)現(xiàn)一個首要的罪魁禍首是亞油酸異構酶，這種酶能有效地刺激皮脂細胞的脂質(zhì)生成，釋放出活性氧和炎癥，從而帶來痤瘡癥狀。在最近發(fā)表的研究中，S-Biomedic 公司表明，他們可以通過連續(xù)應用來自健康個體的細菌混合物來調(diào)節(jié)皮膚微生物組，他們現(xiàn)在正與工業(yè)合作伙伴一起準備使用一種產(chǎn)生低水平亞油酸異構酶的菌株來制造治療痤瘡的產(chǎn)品。該公司的 CSO Bernhard P?tzold 說，由于歐洲的監(jiān)管要求不同，他們將能夠在柜臺上推出他們的產(chǎn)品（Box1）?！坝幸粋€法律框架圍繞著它。我們可以很好地爭辯說，我們是一個普通消費品，特別是在痤瘡方面，你需要有多少痘痘才算是皮膚疾病？”他問。這三家公司——MatriSys、Naked Biome 和 S-Biomedic——用從人類皮膚中分離出來的共生菌治療皮膚疾病。但研究人員還會通過對其他物種進行取樣，來確定用于治療的候選菌株。Robert Brucker 還是一名保護生物學專業(yè)的本科生時，他從弗吉尼亞州的一片森林中的紅背蠑螈身上分離出一種具有抗真菌特性的細菌。在獲得生物醫(yī)學博士學位后，他又在哈佛大學開始了應用微生物的研究項目，他與其他人共同創(chuàng)立了 DermBiont 公司，其中的細菌——Janthinobacterium lividum，不僅存在于兩棲動物的皮膚上，而且也是人類皮膚微生物群的主要組成成分。目前該菌正在進行臨床試驗，以對抗足癬，也就是著名的香港腳。香港腳最常見的病因是毛癬菌（Trichophyton rubrum），這是一種在死皮上層繁殖的真菌。香港腳的病例往往被描述為感染，通常采用局部或口服抗真菌藥物治療，然而有效比例不足 50%。根據(jù) Brucker 的說法，這些藥物并不總是有效，原因是“治療模式是錯誤的：這不是感染，而是菌群紊亂”。J.lividum 會在人類皮膚上繁殖，但是豐度水平很低；DermBiont 公司的策略是通過使用從健康人類皮膚中分離出來的 J.lividum 懸浮液，并將其融入到專有配方中，來加大其抗真菌效果，以治療香港腳。公司代表聲稱，在去年 10 月完成的 2a 期臨床試驗中，該益生菌療法（DB1-001）達到了安全終點，并改善了癥狀。目前，一項 2b 期試驗正在招募患者，該公司計劃在今年晚些時候進行 DB1-001 針對真菌性指甲感染的試驗。與此同時，一些大膽的公司正在進一步推進微生物組治療——改造細菌，使其具有更強的能力，以提高未經(jīng)修飾的益生菌所能達到的效果。例如，Xycrobe Therapeutics 公司就擁有改造后的痤瘡丙酸桿菌品系的專利，該品系可分泌抗炎細胞因子白介素-10 (IL-10)，而痤瘡和銀屑病患者的外周血單核細胞中 IL-10 下調(diào)。去年，Xycrobe 公司被 Crown 實驗室收購，收購金額不詳，Xycrobe 創(chuàng)始人 Thomas Hitchcock 成為 Crown 實驗室的首席安全官。Hitchcock 解釋說，IL-10 水平低的人會對皮膚微生物組產(chǎn)生過度反應，使他們易患皮膚病。根據(jù)該公司的專利申請，該公司一直在測試一種可用乳糖誘導的 IL-10 基因改造的痤瘡丙酸桿菌的效果，該基因與一種可以分泌抗炎細胞因子的信號肽相連。Xycrobe 公司還將營養(yǎng)缺陷引入 IL-10 工程化的痤瘡丙酸桿菌菌株中（例如，通過敲除谷氨酰胺合成酶造成谷氨酰胺營養(yǎng)缺陷或通過敲除天冬氨酸激酶或天冬氨酸半醛脫氫酶造成天冬氨酸營養(yǎng)缺陷），以便在釋放到皮膚后可以控制工程微生物（去除氨基酸會導致工程菌株的饑餓）。Azitra 公司也在開發(fā)工程化的微生物療法。該公司的所有工程菌株都敲除了與 D-丙氨酸生物合成有關的基因（丙氨酸外消旋酶和 D-丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶），以達到輔助生長的目的，因為 D-丙氨酸是這些細菌構建細胞壁所需要的：通過在其治療配方中補充不同水平的氨基酸，Azitra 可以控制應用工程微生物產(chǎn)品的生長。其主導的產(chǎn)品 ATR-04 是一株共生的表皮葡萄球菌，能夠戰(zhàn)勝病原性金黃色葡萄球菌，后者在接受表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑癌癥治療的患者皮膚中過度生長。“EGFR 抑制劑降低了皮膚的防御能力，增加了患者感染皮疹的可能性，以至于在某些情況下，患者無法繼續(xù)接受癌癥治療，”Azitra 的先進技術執(zhí)行總監(jiān) Travis Whitfill 說，“我們的表皮葡萄球菌可以防止金黃色葡萄球菌繁殖，從而防止感染?！?nbsp;根據(jù) Whitfill 的說法，該公司最近完成了一項1期安全試驗，表明工程菌可成功定殖于皮膚，與皮膚微生物組整合，并促進宿主免疫防御系統(tǒng)的表達。盡管已知表皮葡萄球菌因形成生物膜而戰(zhàn)勝病原體，并可能刺激宿主 AMPs 的產(chǎn)生，但確切的機制仍不清楚，該公司計劃在 2020 年進行 CTAR 的 2 期試驗。同時，Azitra 公司還在開發(fā) ATR-01，用于治療 Netherton 綜合征，這是一種以鱗屑、紅色皮膚為特征的遺傳性疾病。Netherton 綜合征歸因于 SPINK5 基因的突變，該基因編碼一種名為 LEKTI（lympho-epithelial Kazal-type-related inhibitor）的絲氨酸蛋白酶抑制劑，使新生兒面臨脫水和敗血癥的風險。Azitra 公司的治療策略是設計一種表皮葡萄球菌菌株，使其在患者的皮膚上分泌 LEKTI 蛋白。據(jù) Whitfill 介紹，該公司計劃提交新藥研究申請，并在 2020 年第四季度開始臨床試驗。今年 1 月，Azitra 公司與拜耳簽署了一項聯(lián)合開發(fā)協(xié)議，合作開發(fā)面向化妝品市場的消費者健康產(chǎn)品，其中包括一款針對濕疹性皮膚的產(chǎn)品。與益生菌膳食補充劑的情況一樣，皮膚類化妝品的商業(yè)化之路要快得多，可以更快地帶來收入。目前還沒有一款針對腸道或皮膚微生物組的藥物獲得監(jiān)管部門的批準（FMT 仍被認為是研究性產(chǎn)品），但基于微生物組的皮膚化妝品已經(jīng)廣泛上市。例如 Dakota BioTech 公司有一條名為 LaFlore 的產(chǎn)品線，其市場定位為“將活的益生菌與先進的科學相結(jié)合，在每個年齡段都能創(chuàng)造健康的皮膚?！?/section>據(jù)該公司 CSO Maya Ivanjesku 介紹，LaFlore 產(chǎn)品含有與商業(yè)化益生菌膳食補充劑相同的細菌種類。雖然這些產(chǎn)品經(jīng)過穩(wěn)定性和毒性測試，但 Ivanjesku 表示，描述其功效或性能的研究從未公開發(fā)布。與 Azitra 公司合作的來自 Jackson 實驗室的 Oh 表示，化妝品無需進行功效測試，并補充說，這些產(chǎn)品的制造商經(jīng)常會做出一些未經(jīng)證實的聲明，比如化妝品對皮膚質(zhì)量和水合作用的影響。但事實上，皮膚微生物組領域的大多數(shù)公司都在依次或同時開發(fā)化妝品和藥物。以 AOBiome 為例，最初是一家推硝氨氧化菌（AOB）的化妝品公司，如 Nitrosomonas eutropha。這些皮膚共生菌能將汗液中的氨代謝產(chǎn)生亞硝酸鹽和一氧化氮（NO），具有抗炎和抗感染的特性，從而減少體味。據(jù)該公司首席執(zhí)行官 Todd Krueger 介紹，AOBs 曾經(jīng)在人類皮膚上出現(xiàn)過，但被肥皂和除臭劑消滅了。AOBiome 聲稱這些細菌可以將皮膚恢復到“自然的、更健康的（和不那么刺鼻的）狀態(tài)”，并將它們加入了名為 Mother Dirt 的產(chǎn)品系列中，該產(chǎn)品目前已被授權給 S. C. Johnson 公司，該公司是一家清潔用品制造商。Krueger 說，在 AOBiome 公司發(fā)現(xiàn) AOBs 會產(chǎn)生 NO 這一具有臨床前景的副產(chǎn)品后，轉(zhuǎn)而進行治療性開發(fā)。“NO 是一種天然的抗感染劑，”他說，“而我們不想作為一家化妝品公司來進行藥物試驗?！蹦壳埃恢陮Ｓ械募毦呀?jīng)在人體試驗中進行了各種疾病的測試，包括傷口愈合和痤瘡治療，AOBiome 公司正在追求特應性皮炎相關的瘙癢作為其主要適應癥。Whitfill 說，Azitra 公司的 CTAR 產(chǎn)品最初是為化妝品市場開發(fā)的，“但后來我們轉(zhuǎn)而只將其用于治療，因為它是一種工程菌株，”Whitfill 說，“我們交談的很多大公司都不想將工程化的活體生物體加入化妝品市場——至少目前還沒有。”根據(jù) Seventure 的 de La Fortelle 的說法，該領域的大多數(shù)公司都在努力解決如何平衡美容和治療的利益的問題。同樣的細菌菌株可以應用于這兩種用途，這并不稀奇。他說，唯一的區(qū)別是治療性應用通常依賴于更高的劑量，這些劑量可以更好地“嵌入”皮膚并持續(xù)更長的時間。“這一切都與你如何從科學中獲利有關，”他說，“你可以做更便宜的化妝品試驗，更快地出售你的產(chǎn)品，或者你可以采取昂貴的治療路線，并在以后獲得更高的定價?！?/section>當生物技術公司尋求收購或與大公司合作時，這些選擇同樣也會發(fā)揮作用?！百I方將取決于具體的適應癥，”KdT 的 McClary 說，“而且應該注意的是，化妝品合作伙伴對轉(zhuǎn)基因產(chǎn)品有更多的猶豫。” 根據(jù) de La Fortelle 的說法，皮膚科和化妝品公司已經(jīng)對皮膚微生物組初創(chuàng)公司表現(xiàn)出極大的興趣。“但到目前為止，關于這些合作關系的公開信息非常少，”他說，“我們?nèi)匀惶幱陂_拓階段。但我們在明年應該會看到很多第二階段的結(jié)果。一旦我們得到明確且有效的療效證明，大家就會奮起直追，投資資金也會隨之而來，并推動這個領域的發(fā)展。”原文鏈接：https://www./articles/s41587-020-0473-8
|
