治療原發(fā)性高血壓。本品用于單藥治療不能充分控制血壓的患者。

氨氯地平每日1次2.5-10 mg對于治療高血壓有效，而纈沙坦有效劑量為80-320 mg。在每日1次纈沙坦氨氯地平片治療的臨床試驗中，使用5-10 mg的氨氯地平和80-320 mg的纈沙坦，降壓療效隨著劑量升高而增加。纈沙坦的不良反應(yīng)通常與劑量無關(guān) ;氨氯地平的不良反應(yīng)既有劑量依賴性的(主要是外周水腫)也有劑量非依賴性的，前者比后者常見。用單藥治療不能充分控制血壓的患者，可以改用本品。

添加治療 ：氨氯地平單藥治療或纈沙坦單藥治療時，未能充分控制血壓的患者可以改用本品進行聯(lián)合治療。氨氯地平或纈沙坦單藥治療時發(fā)生劑量限制性不良反應(yīng)的患者，可以改用本品，以較低劑量的單藥成份聯(lián)合另一成份來達到血壓控制效果。

替代治療 ：為方便給藥，接受氨氯地平和纈沙坦單藥聯(lián)合治療的患者可以改用相同劑量的本品進行治療。停用β受體拮抗劑的相關(guān)信息，請參見注意事項。氨氯地平和纈沙坦均可在進食或空腹狀態(tài)下服用。建議本品與水同服。

肝腎功能損傷 ：輕中度腎功能損傷的患者無需調(diào)整劑量。如果重度腎功能損傷，則應(yīng)慎用(見禁忌)。肝損傷或膽道阻塞性疾病患者也應(yīng)慎用本品(見注意事項)。

通用名稱：纈沙坦氨氯地平片

商品名稱：倍博特

英文名稱：

每片含 纈沙坦 Valsartan 80mg, 氨氯地平 Amlodipine 5mg

氨氯地平 ：氨氯地平可以與噻嗪類利尿藥、α-受體拮抗劑、β-受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、長效硝酸酯、舌下含服硝酸甘油、非甾體類抗炎藥(NSAIDs)、抗生素和口服降血糖藥物合用。鈣通道阻滯劑可干擾茶堿和麥角胺的細胞色素P450依賴性代謝。由于目前沒有獲得氨氯地平與茶堿或麥角胺合用的體內(nèi)或體外相互作用研究的數(shù)據(jù)，因此建議在開始合用時，定期監(jiān)測茶堿或麥角胺的血藥濃度。對人血漿進行的體外研究表明，氨氯地平不會影響地高辛、苯妥英、香豆素、華法林和吲哚美辛的血漿蛋白結(jié)合率。

特殊研究 ：其他活性物質(zhì)對氨氯地平的影響

西咪替丁 ：氨氯地平與西咪替丁合用不改變氨氯地平的藥代動力學(xué)。

葡萄柚汁 ：20例健康志愿者的研究表明，同時240 mL葡萄柚汁與單劑量氨氯地平(5 mg或10 mg)合用，導(dǎo)致氨氯地平的Cmax和AUC略有升高。

鋁/鎂(抗酸劑) ：鋁/鎂抗酸劑與單劑量氨氯地平合用，對氨氯地平的藥代動力學(xué)無顯著影響。

西地那非 ：原發(fā)性高血壓患者體內(nèi)，單劑量西地那非(100 mg)不會影響氨氯地平的藥代動力學(xué)參數(shù)。氨氯地平與西地那非合用時，每種藥物獨立地發(fā)揮其自身的降壓作用。

特殊研究 ：氨氯地平對其他活性物質(zhì)的影響

阿伐他汀 ：氨氯地平(10 mg)多次給藥合并使用阿伐他汀(80 mg)，阿伐他汀的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)參數(shù)無顯著改變。

地高辛 ：健康志愿者研究結(jié)果表明，氨氯地平與地高辛合用，地高辛的血漿濃度和腎清除率無變化。

乙醇(酒精) ：氨氯地平(10 mg)單次和多次給藥，對乙醇的藥代動力學(xué)無顯著影響。

華法林 ：氨氯地平與華法令合用，華法林對健康男性志愿者凝血酶原時間的影響無顯著改變。

環(huán)孢素 ：藥代動力學(xué)研究表明，氨氯地平對環(huán)孢素的藥代動力學(xué)無顯著影響。

纈沙坦 ：

臨床沒有發(fā)現(xiàn)明顯的藥物相互作用，已對以下藥物進行了研究：西米替丁、華法令、呋噻米、地高辛、阿替洛爾、吲哚美辛、氫氯噻嗪、氨氯地平和格列本脲。由于纈沙坦幾乎不經(jīng)過代謝，臨床沒有發(fā)現(xiàn)與誘導(dǎo)或抑制細胞色素P450系統(tǒng)的藥物發(fā)生相互影響。雖然纈沙坦大部分與血漿蛋白結(jié)合，但是體外實驗沒有發(fā)現(xiàn)它在這一水平與其他血漿蛋白結(jié)合藥物(如雙氯芬酸、呋塞米、華法令)發(fā)生相互作用。沒有纈沙坦與鋰合用的經(jīng)驗。所以建議在纈沙坦與鋰合用時，定期監(jiān)測血清鋰濃度。與保鉀利尿劑(如螺內(nèi)脂、氨苯喋啶、阿米洛利)聯(lián)合應(yīng)用時，補鉀或使用含鉀制劑可導(dǎo)致血鉀濃度升高和引起心力衰竭患者血清肌酐升高。因此，聯(lián)合用藥時需要注意。

本品包括纈沙坦和氨氯地平兩種降壓活性成份，這兩種成份在控制血壓方面作用機制互補 ：氨氯地平屬于鈣通道阻滯劑類藥物，纈沙坦屬于血管緊張素II拮抗劑類藥物。

兩種成份合用的降壓效果優(yōu)于其中任一成份單藥治療臨床前安全性信息 ：用固定劑量的復(fù)方制劑在大鼠和狨猴中進行持續(xù)13周的動物研究，并在大鼠中進行對胚胎毒性的研究。在與人用治療劑量相當?shù)膭┝肯?，沒有出現(xiàn)毒理學(xué)結(jié)果。

氨氯地平致癌性 ：按照日劑量0.5，1.25和2.5 mg/kg將氨氯地平加到食物中，大鼠和小鼠連續(xù)服用2年，沒有發(fā)現(xiàn)任何致癌跡象。最高劑量(以mg/m2為單位，小鼠與臨床最大推薦劑量10 mg相似，而大鼠是其2倍，按照患者體重50 kg計算)接近小鼠的最大耐受劑量，但不是大鼠的最大耐受劑量。

致突變性 ：致突變性研究表明，在基因和染色體水平上沒有出現(xiàn)藥物相關(guān)性影響。

對生育能力的影響 ：服用10 mg/kg/日(以mg/m2為單位，是臨床最大推薦劑量10 mg的8倍，按照患者體重50 kg計算)氨氯地平(交配前，雄性動物連續(xù)服用64天，雌性動物連續(xù)服用14天)，對大鼠的生育能力沒有影響。纈沙坦在幾種動物中進行的多項臨床前安全性研究中，除胎兒毒性外，沒有發(fā)現(xiàn)任何全身或靶器官毒性。大鼠在妊娠最后3個月期間和哺乳期間服用600 mg/kg藥物后，子代存活率略有降低，且發(fā)育略有延緩(見孕婦及哺乳期婦女用藥)。主要臨床前安全性發(fā)現(xiàn)與藥物的藥理作用有關(guān)，且認為沒有任何臨床意義。沒有發(fā)現(xiàn)致突變性、致畸性和致癌性。

【儲存】

密封，30°C以下保存。有效期24個月。

【有效期】

【生產(chǎn)企業(yè)】

企業(yè)名稱：瑞士諾華制藥有限公司

生產(chǎn)地址：瑞士

本品的研究 ：在超過2600名高血壓患者中進行了纈沙坦氨氯地平片的安全性評價;其中超過1440名患者接受了6個月以上的治療，超過540名患者接受了1年以上的治療。不良反應(yīng)通常輕微且短暫，只有極少數(shù)情況下需要停藥。不良反應(yīng)的總體發(fā)生率為非劑量依賴性，且與性別、年齡和種族均無關(guān)。在安慰劑對照的臨床研究中，纈沙坦氨氯地平片治療組有1.8%的患者由于副作用而停藥，安慰劑組中此患者比例為2.1%。最常見的停藥原因為外周水腫(0.4%)和眩暈(0.2%)。

安慰劑對照的臨床試驗中，至少2%的接受本品治療的患者發(fā)生不良反應(yīng)，并且在纈沙坦氨氯地平片組(n=1437)中的發(fā)生率高于安慰劑組(n=337)的不良反應(yīng)有 ：

外周水腫(5.4%比3.0%)、鼻咽炎(4.3%比1.8%)、上呼吸道感染(2.9%比2.1%)和頭暈(2.1%比0.9%)。不到1%的患者發(fā)生體位性事件(直立性低血壓和體位性頭暈)。安慰劑對照的臨床試驗中，纈沙坦氨氯地平片組出現(xiàn)的其他不良反應(yīng)(≥0.2%)列于下文。不能確定這些不良反應(yīng)是否由本品引起。

血液和淋巴系統(tǒng)疾病 ：淋巴結(jié)病。

心臟疾病 ：心悸，心動過速。

耳部和內(nèi)耳迷路疾病 ：耳痛。

胃腸道疾病 ：腹瀉，惡心，便秘，消化不良，腹痛，上腹部疼痛，胃炎，嘔吐，腹部不適，腹脹，口干，大腸炎。

全身性疾病和給藥部位情況 ：疲勞，胸痛、衰弱，指壓性水腫，發(fā)熱，水腫。

免疫系統(tǒng)疾病 ：季節(jié)性變態(tài)反應(yīng)。

感染和傳染 ：鼻咽炎，鼻竇炎，支氣管炎，咽頭炎，胃腸炎，咽扁桃體炎，急性支氣管炎，扁桃體炎。

受傷和中毒 ：上髁炎，關(guān)節(jié)扭傷，肢體傷。

代謝和營養(yǎng)疾病 ：痛風，非胰島素依賴型糖尿病，高膽固醇血癥。

肌肉骨骼和結(jié)締組織疾?。宏P(guān)節(jié)痛，背痛，肌肉痙攣，四肢痛，肌痛，骨關(guān)節(jié)炎，關(guān)節(jié)腫脹，肌肉骨骼胸痛。

神經(jīng)系統(tǒng)疾病 ：頭痛，坐骨神經(jīng)痛，感覺異常，頭臂綜合征，腕管綜合征，感覺遲鈍，竇性頭痛，嗜睡。

精神疾病 ：失眠，焦慮，抑郁。

腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病 ：血尿，腎結(jié)石，尿頻。

生殖系統(tǒng)和乳腺疾病 ：勃起功能障礙。

呼吸、胸部和縱隔疾病 ：咳嗽，咽喉痛，鼻竇充血，呼吸困難，鼻出血，排痰性咳嗽，發(fā)聲困難，鼻充血。皮膚和皮下組織疾病 ：瘙癢，皮疹，多汗，濕疹，紅斑。

血管疾病 ：潮紅，熱潮紅。

臨床試驗中還觀察到以下臨床上明顯的個例不良反應(yīng) ：皮疹，暈厥，視覺障礙，過敏，耳鳴和低血壓。

氨氯地平的研究 ：在美國和美國之外的臨床試驗中，對超過11000名患者進行了絡(luò)活喜的安全性評價。

在對照的臨床試驗或在開放的試驗條件下，或者上市后經(jīng)驗中，<1%但>0.1%的患者報告的藥物相關(guān)性關(guān)系不確定的其他不良事件有 ：

心血管系統(tǒng) ：心律失常(包括室性心動過速和心房纖顫)，心動過緩，胸痛，外周缺血，暈厥，體位性低血壓，血管炎。

中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng) ：末梢神經(jīng)病，震顫。

胃腸道 ：厭食，吞咽困難、胰腺炎，牙齦增生。

全身性 ：變態(tài)反應(yīng)，熱潮紅，全身乏力，強直、體重增加，體重減少。

肌肉骨骼系統(tǒng) ：關(guān)節(jié)痛，肌肉抽筋。精神病 ：性功能障礙(男性和女性)，神經(jīng)過敏，異常做夢，人格解體。

呼吸系統(tǒng) ：呼吸困難。

皮膚和附屬結(jié)構(gòu) ：血管性水腫，多形性紅斑，紅斑疹，斑丘疹。

特異感覺 ：異常視覺，結(jié)膜炎，復(fù)視，眼痛，耳鳴。

泌尿系統(tǒng) ：尿頻，排尿障礙，夜尿。

自主神經(jīng)系統(tǒng) ：多汗。

代謝和營養(yǎng) ：高血糖癥，口渴。

造血系統(tǒng) ：

白血球減少癥，紫癜，血小板減少癥。對于氨氯地平，發(fā)生率≤0.1%的其他不良事件有 ：心力衰竭，脈率不齊，期外收縮，皮膚脫色，蕁麻疹，皮膚干燥，脫發(fā)，皮炎，肌無力，顫搐，共濟失調(diào)，張力亢進，偏頭痛，冷濕皮膚，冷漠，激動，健忘，胃炎，食欲升高，稀便，鼻炎，排尿困難，多尿，嗅覺異常，味覺倒錯，視調(diào)節(jié)異常和干眼病。其他不良反應(yīng)為偶發(fā)的，不能區(qū)分是藥物引起的還是現(xiàn)有疾病引起的，如心肌梗塞和心絞痛。 氨氯地平在除高血壓之外的適應(yīng)癥中報告的不良反應(yīng)，參見絡(luò)活喜的說明書。

纈沙坦的研究 ：在臨床試驗中，對超過4000名高血壓患者進行了代文的安全性評價。在含有或不含有安慰劑的纈沙坦與ACE抑制劑比較的臨床試驗中，ACE抑制劑組的干咳發(fā)生率(7.9%)顯著高于纈沙坦組(2.6%)或安慰劑組(1.5%)。在一項對服用ACE抑制劑時有干咳史的129名患者的研究中，分別接受纈沙坦、HCTZ或賴諾普利治療，患者咳嗽的發(fā)生率分別為20%、19%和69%(p<0.001)。 在纈沙坦對照臨床研究中，發(fā)生率>0.2%的未在上文列出的其他不良事件有 ：

全身 ：變態(tài)反應(yīng)，衰弱。

肌肉骨骼 ：肌肉抽筋。

神經(jīng)和精神疾病 ：感覺異常。呼吸系統(tǒng) ：竇炎，咽炎。泌尿生殖系統(tǒng) ：陽痿。臨床試驗中報告的其他發(fā)生率較低的事件有 ：血管性水腫。

上市后的應(yīng)用經(jīng)驗氨氯地平 ：罕有男子乳腺發(fā)育的報告，其因果關(guān)系不確定。黃疸和肝酶升高(大多數(shù)與膽汁淤積或肝炎一致)，某些較嚴重的病例需要住院，被報告與氨氯地平用藥有關(guān)。

纈沙坦 ：

纈沙坦上市后報告以下新增的不良反應(yīng) ：血液和淋巴 ：非常罕見的血小板減少癥的報告。

超敏反應(yīng) ：罕見的血管性水腫報告。

消化系統(tǒng) ：肝酶升高和非常罕見的肝炎報告。

腎臟 ：腎功能受損。

臨床實驗室檢查 ：高鉀血癥。

皮膚 ：脫發(fā)。

血管 ：脈管炎。

接受血管緊張素II受體拮抗劑的患者中罕有橫紋肌溶解病例。臨床實驗室結(jié)果 ：

肌酐 ：在高血壓患者中，肌酐升高50%以上的患者比例在纈沙坦氨氯地平片治療組中為0.4%，在安慰劑組中為0.6%。在心力衰竭患者中，肌酐升高50%以上的患者比例在纈沙坦治療組中為3.9%，在安慰劑組中為0.9%。在心肌梗塞后患者中，血清肌酐升高1倍的患者比例在纈沙坦治療組中為4.2%，在卡托普利治療組中為3.4%。

肝功能檢測 ：在接受本品治療的患者中偶見肝臟血生化指標升高(大于正常值的150%)。

血清鉀 ：在高血壓患者中，血清鉀升高20%以上的患者比例在纈沙坦氨氯地平片治療組中為2.8%，在安慰劑治療組中為3.4%。在心力衰竭患者中，血清鉀升高20%以上的患者比例在纈沙坦治療組中為10%，在安慰劑治療組中為5.1%。

血尿素氮(BUN) ：在高血壓患者中，BUN升高50%以上的患者比例在纈沙坦氨氯地平片治療組中為5.5%，在安慰劑治療組中為4.7%。在心力衰竭患者中， BUN升高50%以上的患者比例在纈沙坦治療組中為16.6%，在安慰劑治療組中為6.3%。

嗜中性粒細胞減少癥 ：在纈沙坦治療組中觀察到有1.9%的患者出現(xiàn)嗜中性粒細胞減少癥，安慰劑組中患者比例為0.8%。

對本品活性成份或者任何一種賦形劑過敏者禁用。孕婦和哺乳期婦女禁用(見孕婦及哺乳期婦女用藥)。目前尚無重度腎功能損傷(肌酐清除率<10 ml/min)患者的用藥數(shù)據(jù)。遺傳性血管水腫患者及服用ACE抑制劑或血管緊張素II受體拮抗劑治療早期即發(fā)展成血管性水腫的患者應(yīng)禁用本品。

低血壓 ：在安慰劑對照試驗中，用纈沙坦氨氯地平片治療無并發(fā)癥的高血壓患者，有0.4%出現(xiàn)過度低血壓。腎素-血管緊張素系統(tǒng)處于激活狀態(tài)的患者(如服用高劑量利尿藥血容量和/或鹽不足的患者)接受血管緊張素II受體拮抗劑時，可能出現(xiàn)癥狀性低血壓。建議在服用本品前糾正血容量不足的狀況，或在開始治療時進行密切的臨床監(jiān)測。在心力衰竭或最近發(fā)生心肌梗塞的患者和接受手術(shù)或透析的患者中開始治療時需謹慎。心力衰竭或心肌梗塞后的患者給予纈沙坦，通常會引起血壓降低，但是如果能遵守給藥指導(dǎo)，通常不需要因為持續(xù)的癥狀性低血壓而停止治療。心力衰竭患者的對照臨床試驗中，接受纈沙坦治療的患者低血壓發(fā)生率為5.5%，安慰劑組為1.8%。在纈沙坦急性心肌梗塞試驗(VALIANT)中，心肌梗塞后患者由于低血壓引起永久停藥的比例在纈沙坦治療組中為1.4%，在卡托普利治療組中為0.8%。由于氨氯地平引起的血管舒張作用是逐漸起效的，因此口服給藥后報告發(fā)生急性低血壓的很少。雖然如此，與任何其他外周血管擴張藥一樣，氨氯地平給藥時應(yīng)小心，尤其對于嚴重主動脈瓣狹窄的患者。如果服用本品時發(fā)生過度低血壓，應(yīng)該讓患者平臥，必要時靜脈輸注生理鹽水。暫時性的低血壓并不是服用本品的禁忌，血壓穩(wěn)定后通?？梢岳^續(xù)服用本品。

心肌梗塞或心絞痛增加的風險 ：在開始接受鈣通道阻滯劑治療或在加大劑量時，罕見有患者(特別是在嚴重梗阻型冠狀動脈疾病的患者)心絞痛或急性心肌梗塞的發(fā)生頻率、持續(xù)時間或嚴重程度增加。此作用的機制尚不清楚。

肝功能不全氨氯地平的研究 ：氨氯地平經(jīng)肝臟廣泛代謝，在肝功能損傷患者中，血漿清除半衰期(t1/2)為56小時，因此嚴重肝功能損傷患者應(yīng)慎用氨氯地平。

纈沙坦的研究 ：由于纈沙坦主要由膽汁清除，因此患有輕度至中度肝功能損傷的患者，包括有膽道阻塞疾病的患者，纈沙坦血漿清除率降低(AUC升高)。這些患者應(yīng)慎用纈沙坦。

腎功能不全-高血壓 ：在對單側(cè)或雙側(cè)腎動脈狹窄的高血壓患者進行的ACE抑制劑的研究中，發(fā)現(xiàn)血清肌酸酐和血尿素氮升高。在為期4天的纈沙坦治療12名單側(cè)腎動脈狹窄高血壓患者的研究中，沒有觀察到血清肌酸酐或血尿素氮有明顯的升高。未在單側(cè)或雙側(cè)腎動脈狹窄患者中進行纈沙坦長期治療研究，不過預(yù)期與ACE抑制劑作用相似。由于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)受到抑制，可能會出現(xiàn)腎功能改變，尤其在血容量不足的患者中。嚴重心衰患者的腎功能可能依賴于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的活性，給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑的治療可能會引起少尿和/或進展性氮質(zhì)血癥，以及(罕見)急性腎衰竭和/或死亡。

充血性心力衰竭氨氯地平的研究 ：通常在心力衰竭患者中使用鈣通道阻滯劑時需謹慎。在一項安慰劑對照試驗中，對1153名接受穩(wěn)定劑量的ACE抑制劑、地高辛和利尿劑治療的NYHA III級和IV級心力衰竭患者進行了氨氯地平(5-10 mg/天)的研究。最短隨訪6個月，平均14個月。對于生存率和心臟發(fā)病率(定義為危及生命的心律不齊、急性心肌梗塞或由于心力衰竭惡化而住院)沒有不良影響。在4項8-12周NYHA II/III級心力衰竭患者的研究中對氨氯地平與安慰劑進行了比較，研究包括697名患者。在這些研究中，根據(jù)運動耐量、NYHA等級、癥狀或LVEF評估，沒有心力衰竭惡化的證據(jù)。

纈沙坦的研究 ：一些心力衰竭患者在接受纈沙坦治療時發(fā)生血尿素氮、血清肌酐和鉀濃度升高。這些反應(yīng)通常輕微和短暫，在腎功能不足的患者中更易發(fā)生?？赡苄枰档蛣┝亢?或停用利尿藥和/或纈沙坦。在纈沙坦的心力衰竭研究中，93%的患者接受ACE抑制劑伴隨用藥，由于肌酐或鉀水平升高而停止給藥(總計纈沙坦1.0%，安慰劑0.2%)。在纈沙坦的急性心肌梗塞研究(VALIANT)中，由于各種類型的腎功能不全而停藥的比例在接受纈沙坦治療的患者中為1.1%，在接受卡托普利治療的患者中為0.8%。心衰或心肌梗塞后患者的評估中應(yīng)包含腎功能評價。

高鉀血癥 ：同時服用鉀補充劑、保鉀利尿劑、含鉀的鹽替代品或其他能增加鉀濃度的藥物(肝素等)時，應(yīng)慎用本品，且密切監(jiān)測鉀濃度。

停用β-受體拮抗劑 ：氨氯地平不是β-受體拮抗劑，不能緩解停用β-受體拮抗劑后出現(xiàn)的危險。因此停用β-受體拮抗劑時，必須逐漸降低劑量。

主動脈瓣和二尖瓣狹窄，阻塞性心肌肥厚 ：與其他所有擴血管藥物一樣，主動脈瓣或二尖瓣狹窄，或阻塞性心肌肥厚患者服用本品，應(yīng)特別小心。

對駕駛和操作機器的影響 ：尚未進行藥物對駕駛和使用機械能力影響的研究?？紤]可能會出現(xiàn)偶見的頭暈或疲勞等不良反應(yīng)，駕駛和操作機器時應(yīng)慎用。