重癥行者翻譯組

綜述目的

本研究旨在描述我們對腎上腺素在心臟驟停中應(yīng)用的認識，并討論未知和當前的爭議。

最近發(fā)現(xiàn)

最近一項對8000多名院外心臟驟?；颊哌M行的一項大型、開展良好的雙盲、隨機安慰劑對照試驗（PARAMERIC-2）顯示：腎上腺素增加了自主循環(huán)的恢復和出院存活率。但該試驗的次要結(jié)果（即腎上腺素增加了腦損傷幸存者的數(shù)量）引起了人們的擔憂。系統(tǒng)回顧和薈萃分析表明：早期給予腎上腺素對不可電擊心律有更明顯的作用，并可能增加幸存者的數(shù)量（無論預(yù)后好壞）。就患者群體、心律、劑量和時機而言，腎上腺素的最佳使用仍存在不確定性。

總結(jié)

腎上腺素在心臟驟停的治療中仍有一席之地，但最佳用藥方法仍不確定。

引言

目前的高級生命支持（ALS）指南建議在心肺復蘇（CPR）期間給予1毫克的腎上腺素，但給予腎上腺素是有益的、意義不大的還是有害的，尚有爭議。這種爭議大部分是基于對PARAMEDIC-2隨機對照試驗（RCT）結(jié)果的解釋，該試驗比較了腎上腺素和安慰劑治療院外心臟驟停（OHCA）。這篇綜述討論了我們知道的、不知道的和關(guān)于腎上腺素用于心臟驟停的爭議，以及PARAMERIC-2隨機對照試驗的影響。

PARAMERIC-2隨機對照試驗前腎上腺素的使用情況

關(guān)于腎上腺素在可電擊（室顫/無脈性室性心動過速）和不可電擊（無搏動/無脈搏電活動（PEA））心臟驟停中的劑量、途徑和早期使用的建議來自20世紀60年代的臨床觀察和實驗研究，這些研究主要著眼于腎上腺素對恢復自主循環(huán)（ROSC）等短期結(jié)果的影響。

1964年，Peter Safar指出：“對于自發(fā)性心臟活動的重新啟動，外周血管收縮促進冠脈循環(huán)似乎比藥物對心臟的肌力作用更重要。”。他建議盡快靜脈注射腎上腺素0.5毫克，不必等待節(jié)律評估，必要時再1-2毫克靜脈注射。由于在心內(nèi)注射可出現(xiàn)肺和心臟損傷，因此首選靜脈入路。1963年發(fā)表的一項實驗性研究使用了窒息性心臟驟停模型（麻醉犬），在胸外按壓和通氣期間，給予左心室或右心室1 mg腎上腺素[6]。本研究表明：在心臟驟停1分鐘后開始CPR10只動物中只有2只ROSC，在心臟驟停5分鐘后開始CPR和給予腎上腺素10只動物中有10只ROSC，在心臟驟停10分鐘后開始CPR和給予腎上腺素10只動物中有9只ROSC。此外，這項研究還發(fā)現(xiàn)，在窒息性心臟驟停交流電電擊誘發(fā)室顫的的動物中，心臟驟停1分鐘后開始CPR，10只動物中僅1只除顫成功達到ROSC，如果在除顫前給予CPR和腎上腺素，則10只動物中有9只除顫成功達到ROSC，表明除顫僅在CPR和腎上腺素給藥聯(lián)合使用時，對該窒息和室顫模型有效。作者還分享了他們在患者中的臨床經(jīng)驗，他們發(fā)現(xiàn)1 mL 1:1000腎上腺素（1 mg）“令人滿意”，并且“在一些患者中，需要兩次或更多劑量才能達到預(yù)期的效果”。在使用相同模型的進一步研究中，作者報告α-激動劑去氧腎上腺素、間羥胺和甲氧明與腎上腺素一樣有效[7]，盡管其他這些藥物并不包含在ALS流程中。

此外，在PARAMEDIC-2之前僅有3項與安慰劑組對照的相關(guān)RCT。RCT（包括PARAMEDIC-2研究）的一個主要障礙是臨床醫(yī)生和公眾之間對研究的了解不一致，以及RCT是否符合倫理。第一項RCT在194例院內(nèi)心臟驟停（IHCA）和院外心臟驟停（OHCA）患者中比較了腎上腺素10 mg和安慰劑的效果[8]。此外，該研究還有第三組145例接受1 mg腎上腺素的患者。本研究僅有3名存活者出院，未發(fā)現(xiàn)三組之間存在任何差異。第二項RCT在851例OHCA患者中比較了ROSC之前有靜脈通路和使用藥物與無靜脈通路也未使用藥物的兩組，發(fā)現(xiàn)兩組之間在出院前存活率（10.5 vs. 9.2%；P=0.61）、有利的神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局（9.8 vs. 8.1%；P=0.45）和1年存活率（10 vs. 8%；P=0.53）方面沒有差異[9]。一項事后分析觀察到：腎上腺素與住院存活率增加、出院存活率降低和有利的神經(jīng)學預(yù)后相關(guān)，并在風險調(diào)整后這種情況持續(xù)存在[10]。第三項也是唯一一項雙盲安慰劑對照-RCT，研究了534例OHCA患者（PACA RCT），發(fā)現(xiàn)腎上腺素增加可電擊和不可電擊節(jié)律的ROSC[比值比（OR）3.4；95%置信區(qū)間（95%CI）2.0-5.6]，但至出院的生存率無差異（OR 2.2；95%CI 0.7-6.3）[11]。本研究原計劃納入5000例患者（但只納入了534例OHCA患者），因此其生存至出院的主要預(yù)后的把握度不足。這些RCT再次支持腎上腺素改善ROSC和短期預(yù)后，但增加了長期功能預(yù)后的不確定性和對危害的關(guān)注。

此外，大量觀察性研究表明，腎上腺素與出院時較差的生存率和神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后相關(guān)。復蘇國際聯(lián)絡(luò)委員會（ILCOR）高級生命支持（ALS）工作組最近的一項系統(tǒng)綜述確定了46項觀察性研究[12]。大多數(shù)研究是在PARAMEDIC-2之前發(fā)表的，主要因為無法控制的未定量的混雜因素，尤其是復蘇時間偏倚，因此存在重大偏倚風險 [13]。具體而言，CPR嘗試時間越長，患者越有可能接受腎上腺素。CPR持續(xù)時間的增加與較差的預(yù)后相關(guān)，這將使結(jié)果傾向于腎上腺素損害相關(guān)。例如，來自日本OHCA登記研究的最大觀察性研究（n=417 188）報告：腎上腺素與ROSC的校正比值比（aOR）增加相關(guān)，與1個月生存期和神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局的aOR降低相關(guān)[14]，但使用相同數(shù)據(jù)庫的另一項研究報告：當考慮腎上腺素給藥時間時，腎上腺素可電擊和不可電擊節(jié)律的存活至出院的aOR均增加[15,16]。

基于上述證據(jù)，2015年ILCOR ALS工作組共識治療建議指出“我們建議心臟驟?；颊呓o予標準劑量腎上腺素[1 mg]（弱推薦，極低質(zhì)量證據(jù)）[17]。工作組在“考慮到觀察到的短期結(jié)果（ROSC和住院）的益處”和“考慮到觀察性研究的局限性，對于存活到出院和神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)果的益處或損害的不確定性”后提出了這一建議?！霸讷@得長期結(jié)局的高質(zhì)量數(shù)據(jù)之前，我們的聲明無意改變目前的做法?！惫ぷ鹘M確定需要進行“劑量效應(yīng)和安慰劑對照療效試驗”來評估腎上腺素在心臟驟停中的應(yīng)用。

PARAMEDIC-2的研究表明了什么?

PARAMEDIC-2 RCT在5個英國急救醫(yī)療系統(tǒng)（EMS）的8014例OHCA患者中比較了腎上腺素與安慰劑。正如預(yù)期，腎上腺素組的ROSC增加（36%vs. 12%）[3]。對于主要預(yù)后（30天時的生存率）：腎上腺素組130例患者（3.2%）、安慰劑組94例患者（2.4%）（未校正的生存OR為1.39；95%CI 1.06-1.82；P=0.02），表明腎上腺素改善了該研究的主要臨床預(yù)后。該試驗最初設(shè)計為：樣本量為8000例時，檢測到生存率增加2%（從6%增加至8%）的把握度為93%，（雙側(cè)）I類錯誤率為5%[18]。但在實際試驗中，安慰劑組的基線30天生存率低得多，為2.4%，這導致研究計劃的把握度低于主要和次要終點。對照組主要預(yù)后（30天時的生存率）低于預(yù)期（2.4%vs. 6%）的原因包括緊急呼叫與試驗藥物給藥之間的中位間隔時間約為21 min（四分位間距16-27 min），表明腎上腺素在心臟驟停的基線存活率較低的時間點給藥，預(yù)后不佳與干預(yù)措施無關(guān)。受試者平均接受5次腎上腺素。研究入組顯示：在評估合格性的10 623例患者中，615例（5.8%）因已達到ROSC而被排除，1192例（11.2%）因已接受腎上腺素而被排除。

還發(fā)表了許多預(yù)先計劃的次要分析。這些次要分析沒有足夠的把握度，但確實提供了一些進一步的見解。主要文章中發(fā)表的次要結(jié)果顯示：腎上腺素組（87例患者（2.2%））和安慰劑組（74例患者（1.9%））在生存至出院的神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后（定義為改良Rankin量表（mRS）的0-3分）方面沒有差異（未校正OR 1.18；95%CI 0.86-1.61）。3個月時，獲得有利神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后的生存率為2.1%vs 1.6%。

值得關(guān)注的是，與安慰劑組相比，腎上腺素組中發(fā)生重度神經(jīng)功能缺損的存活患者數(shù)量和比例增加[腎上腺素組：39/126（31.0%，mRS評分為4）vs.安慰劑組:16/ 90（17.8%，mRS評分為5），1 vs. 0.4%]。對腎上腺素組給藥時間分析顯示：ROSC率、存活率和有利神經(jīng)系統(tǒng)評分隨心跳驟停至腎上腺素給藥時間延長而降低[19]。對于單獨ROSC的分析，腎上腺素有益作用的下降速度比安慰劑慢，這種益處在不可電擊節(jié)律中作用更大。這表明早期使用腎上腺素可能更好，這些OHCA的發(fā)現(xiàn)不能推薦給IHCA，因為IHCA中腎上腺素的使用要早得多[20 ]。來自美國心臟協(xié)會指南（AHA-GWTG）IHCA登記研究的觀察性數(shù)據(jù)顯示：腎上腺素給藥延遲與出院存活率較差相關(guān)[21]。來自AHA-GWTG IHCA登記研究的傾向性評分匹配數(shù)據(jù)顯示：首次電擊后2分鐘內(nèi)給予腎上腺素與ROSC、存活率和良好神經(jīng)存活率降低相關(guān)[22]*。

（譯者注：前一句話說：腎上腺素給藥延遲與出院存活率較差相關(guān)，后一句就說：首次電擊后2分鐘內(nèi)給予腎上腺素與不良轉(zhuǎn)歸相關(guān)，容易造成一種印象：首次電擊后2分鐘內(nèi)給予腎上腺素已經(jīng)屬于腎上腺素給藥延遲。經(jīng)查2020年AHA心肺復蘇指南，對于可除顫心律第一次除顫后是這么描述的：先CPR兩分鐘，再判斷心律，是否為電擊心律，如果ROSC，按心臟驟停自主循環(huán)恢復后治療流程圖進行；如果未ROSC且非電擊心律，CPR兩分鐘后再每3-5分鐘給予腎上腺素；如果是可電擊心律，電擊，CPR兩分鐘后再每3-5分鐘給予腎上腺素。所以根據(jù)2020年AHA心肺復蘇指南，首次電擊后2分鐘內(nèi)是不可能給予腎上腺素的，也就不存在首次電擊后2分鐘內(nèi)給予腎上腺素已經(jīng)屬于腎上腺素給藥延遲的說法。經(jīng)查21、22參考文獻，21是說在CPR 2分鐘以內(nèi)給腎上腺素和3-5分鐘沒有生存差異，只有這以后才有生存差異，22是說第一次除顫2分鐘以內(nèi)給腎上腺素會有反效果，所以這兩句話講得不是一件事，并非承上啟下的關(guān)系，放在前后句就讓人混淆了。22號參考文獻的觀點其實進一步說明了20號參考文獻的觀點：即OHCA的發(fā)現(xiàn)—早期使用腎上腺素可能更好—不能推薦給IHCA，因為IHCA中腎上腺素的使用要早得多，但是21號參考文獻的數(shù)據(jù)是也是IHCA的，似乎觀察到的現(xiàn)象與22號參考文獻的得出的結(jié)論不符，這可能與研究方法有關(guān)，21號研究采用的是觀察性研究，從統(tǒng)計學角度來看，觀察研究并未采用隨機分組的方法，無法基于大數(shù)定理的作用，在實驗組和對照組之間削弱混雜變量的影響，很容易產(chǎn)生系統(tǒng)性的偏差。而22號研究采用的傾向評分匹配就是用來解決這個問題，消除組別之間的干擾因素。如果A和B兩種方法在傾向性評分匹配結(jié)果有統(tǒng)計學意義上的差異，那么理論上就可以歸因于研究因素的影響。）

對接受i.v.或骨髓內(nèi)（IO）研究藥物（腎上腺素或安慰劑）的患者進行比較，發(fā)現(xiàn)兩種不同途徑與治療效果無差異[23]，約30%的患者骨髓內(nèi)使用腎上腺素或安慰劑。

最近，PARAMEDIC-2和PACA RCT的薈萃分析顯示：與節(jié)律可電擊的心臟驟停相比，對于節(jié)律不可電擊的心臟驟停，腎上腺素對增加ROSC和持續(xù)ROSC的影響更大[24]。長期生存和有利神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局的aOR也支持使用腎上腺素，但效果仍不太好（表1）。

“腎上腺素對心臟有益，但對大腦有害”的爭議

腎上腺素可能會增加存活者數(shù)量（這些存活者既可能有良好的神經(jīng)學預(yù)后，也可能有不良的神經(jīng)學預(yù)后），但與早期和更簡單的干預(yù)措施（如早期識別、胸外按壓和除顫）相比，其作用較小[25]。這對于許多ALS干預(yù)（例如，體外CPR、胺碘酮）來說可能是對的，這里說的ALS干預(yù)指的是心臟驟停后的晚后期大腦已經(jīng)脆弱或損傷時重啟心臟的措施。基于實驗數(shù)據(jù)，也有擔心腎上腺素會因腦組織灌注惡化而造成危害[26]。

作為試驗計劃的一部分，PARAMEDIC-2組詢問了280名非專業(yè)人士關(guān)于預(yù)后的問題。不出所料的是，幾乎所有（95%）非專業(yè)人士優(yōu)先考慮長期生存且無腦損傷，而不是長期或短期生存。心臟驟停臨床試驗（COSCA）的ILCOR核心預(yù)后（30天生存率）是基于患者、其親屬/伴侶、臨床醫(yī)生和研究人員的觀點，在報告成人心臟驟停臨床療效試驗時，核心預(yù)后中長期預(yù)后優(yōu)先于短期預(yù)后[27]。不幸的是，對于救援者來說，在實現(xiàn)了持續(xù)ROSC的那個時間點，存活的個體是否一定會伴隨長期的腦損傷并不確定。當前，能夠在CPR期間或ROSC后防止腦損傷的干預(yù)措施仍然是人們所追求的。仍需要在CPR期間或ROSC后實行預(yù)防腦損傷的干預(yù)措施。此外，我們對早期準確預(yù)測不良長期預(yù)后的知識正在提高。最后，人們擔心腎上腺素會導致無法存活的個體額外入住重癥監(jiān)護病房。其潛在益處包括家屬在患者床旁、參與決策（包括分享患者意愿）。此外，如果發(fā)生死亡，家屬在場能夠考慮控制好的的器官捐獻。

現(xiàn)行指南對腎上腺素是怎么認識的？

在PARAMEDIC-2試驗發(fā)表后，ILCOR、Cochrane和其他幾項系統(tǒng)性綜述同樣報告腎上腺素（1 mg）可改善患者入院前的生存率和長達3個月的生存率，但未改善有利的神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后[12、28、29]。ILCOR ALS工作組強烈建議對不可電擊節(jié)律早期給予腎上腺素[30]。對于可電擊節(jié)律，ILCOR弱推薦在對初次除顫嘗試不成功后給予腎上腺素。即使獲益較小且對具有有利神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局的生存期影響尚不確定，工作組依然非常重視腎上腺素明顯的維持生命的益處。就目前情況而言，盡管不知道使用腎上腺素的最佳方法，但腎上腺素仍然是現(xiàn)行指南的一部分。

腎上腺素的進一步隨機試驗

觀察性數(shù)據(jù)表明：減少腎上腺素劑量不會影響結(jié)局[31]。加拿大腎上腺素劑量研究：最佳VS標準劑量評價（EpiDOSE）RCT（NCT03826524）將比較1 mg腎上腺素（總計高達8 mg）與低累積劑量（最大2 mg）的效果。尚無比較IHCA中腎上腺素與安慰劑治療的研究。

結(jié)論

腎上腺素1 mg目前被用作ALS時的一劑猛藥。它使心臟復跳，似乎既增加了長期神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后良好也增加了不良的幸存者數(shù)量（無論是因它導致腦損傷還是在大腦已經(jīng)受損的心臟驟停階段重新復跳心臟，或者這兩者都有還不確定）。需要采取保護大腦或減輕腎上腺素有害作用的干預(yù)措施，并改善ROSC后的預(yù)后，如此方能在提高生存率的同時獲得良好的神經(jīng)學轉(zhuǎn)歸。當前腎上腺素在心臟驟停的治療中仍然有一定作用，要做的就是以最佳方式（區(qū)分患者、辨別心律、調(diào)控劑量、掌握時機）用藥。