Repotrectinib作為新一代ROS1/TRK TKI，體外研究已證實(shí)其抑制ROS1效力比克唑替尼和恩曲替尼高90倍以上，而抑制TRK效力超過(guò)拉羅替尼 100倍。2019年TRIDENT-1首次亮相于美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO），Repotrectinib 1期數(shù)據(jù)在ROS1+ NSCLC和 TRK+實(shí)體瘤患者中表現(xiàn)出了令人鼓舞的臨床有效率。

2期推薦劑量（RP2D）為160 mg QD，持續(xù)14天，若可耐受，則加量至160mg BID。主要終點(diǎn)是按照RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)盲態(tài)獨(dú)立中心審查（BICR）確認(rèn)的總體反應(yīng)率（cORR）。此次報(bào)道了TRIDENT-1的2期初步數(shù)據(jù)。

結(jié)果

2期數(shù)據(jù)截至2020年7月10日，包括6個(gè)隊(duì)列中前39例接受治療的患者，接受至少一次基線后掃描評(píng)估數(shù)據(jù)匯總于下表中：

安全性方面，2期研究入組的39例患者中有90％的患者劑量調(diào)整為160 mg BID。整體耐受性良好，不良反應(yīng)主要為1/2級(jí)。 ≥25％的患者治療相關(guān)不良事件（TRAE）為頭暈（62％）、疲勞（39％）、便秘（33％）、味覺(jué)障礙（33%）和呼吸困難（28％）。無(wú)4級(jí)或5級(jí)TRAE發(fā)生。

目前，這項(xiàng)試驗(yàn)（NCT03093116）正在全球包括中國(guó)積極招募ROS1融合非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）或 NTRK1/2/3融合的腫瘤患者進(jìn)入6個(gè)2期擴(kuò)展隊(duì)列中。非常期待這項(xiàng)研究的最終結(jié)果，相信能為ROS1/NTRK融合患者帶來(lái)新的希望！

方法

本研究納入了拉羅替尼兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)（NCT02122913和NCT02576431）中具有NTRK基因融合的肺癌患者。使用拉羅替尼100mg，每日2次，連續(xù)28天。根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)，由獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）和研究者（INV）評(píng)估反應(yīng)率。

結(jié)果

• 截至2019年7月15日，研究共納入14例轉(zhuǎn)移性TRK基因融合肺癌患者，13例NSCLC和1例小細(xì)胞肺癌（SCLC）。腦轉(zhuǎn)移患者7例（6例NSCLC，1例SCLC）。中位年齡為52歲（25~76歲）。NTRK1基因融合患者11例（79%）、NTRK3基因融合患者（21%）3例。

• IRC評(píng)估的總體DoR為3.6~36.8個(gè)多月。中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）未達(dá)到（1.8~30.3個(gè)月），預(yù)估12個(gè)月PFS率為69%。

• 拉羅替尼耐受性良好，治療突發(fā)不良事件主要為1-2級(jí)。

這項(xiàng)國(guó)際性、多中心、回顧性研究旨在評(píng)估勞拉替尼對(duì)既往接受治療的ALK+/ROS1+ NSCLC 的療效和安全性。截止2019年1月1日，研究納入123例患者，根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。其中ROS1+患者17例，樣本量有限。

結(jié)果

ROS1突變組納入患者53%為男性，不吸煙者占65%，65%入組時(shí)有腦轉(zhuǎn)移。顱外（EC）和顱內(nèi)（IC）反應(yīng)率分別為62%和67%，疾病控制率（DCR）分別為92%和78%。中位治療持續(xù)時(shí)間（DoT）為 18.1±2.5個(gè)月，mOS為90.3±24.4個(gè)月。OS和 DoT與治療線數(shù)或其他參數(shù)均無(wú)顯著相關(guān)性。

ALK+/ROS1+兩組任何級(jí)別最常見(jiàn)的不良事件為周?chē)[（48%）、高脂血癥（47%）、體重增加（25%）和疲勞（30%）。18%的患者報(bào)告了中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良事件，如1-2級(jí)認(rèn)知功能障礙。

• 通過(guò)對(duì)5962例中國(guó)NSCLC患者組織和血液樣本進(jìn)行下一代測(cè)序（NGS）顯示，中國(guó)NSCLC患者中ROS1融合比例為1.5%（92/5962），與既往報(bào)道的患病率相當(dāng)。在不同的組織學(xué)類(lèi)型中突變率有所不同：腺癌為1.7%，鱗狀細(xì)胞癌為0.4%，其他類(lèi)型為1.6%。

• 與 ROS1野生型相比，ROS1融合患者更年輕（中位年齡分別為60歲和54歲，P<0.001）。ROS1融合更常發(fā)生于女性（女性2.1%，男性1.0%，P=0.001)和從不吸煙者（從不吸煙2.0%，男性0.6%，P=0.001)。

• ROS1融合最常見(jiàn)的伴侶基因?yàn)镃D74（41%）、SDC4（20%）、EZR（18%）、SLC34A2（8%）和TPM3（6%）。在所有ROS1融合病例中，罕見(jiàn)伴侶基因占7%，并檢測(cè)出2個(gè)新伴侶基因（ATF3、BTBD9）。

• ROS1融合NSCLC的中位TMB低于野生型（2.8 vs. 4.6muts/Mb，P<0.001）。只有1例ROS1融合患者為微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性（MSI-H）狀態(tài)，TMB輕度升高（12.3 muts/Mb）。

• NTRK融合比例為0.19%（12/6290），其中NTRK1（0.11%）、NTRK2（0.02%）、NTRK3（0.06%）。

• NTRK融合在SCLC和NSCLC比例分別為0.43%（1/230）、0.18%（11/6060），且NSCLC中均為腺癌。

• NTRK融合在肝轉(zhuǎn)移（0.75% vs 0.17%，P=0.0889）或肺內(nèi)轉(zhuǎn)移（0.50% vs 0.13%，P=0.0307）患者中更常見(jiàn)；更常見(jiàn)于年輕患者（中位年齡：54 vs 60歲， P=0.0785）。

• NTRK融合發(fā)生率與患者的性別、吸煙史、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性/錯(cuò)配修復(fù)（MSI/MMR）、PD-L1表達(dá)水平不相關(guān)。

• NTRK1融合發(fā)生率為0.088% (11/12565)，其中7例腺癌（7/8167，0.086%）。中位年齡為62歲（46~74歲）。

• 檢測(cè)出8個(gè)融合伴侶基因，除NTRK1-CDH7外，其他7個(gè)具有關(guān)鍵激酶結(jié)構(gòu)域。TPM3、TPR、IRF2BP2和LMNA 已在肺癌中有報(bào)道。另外，研究發(fā)現(xiàn)了NTRK1的另外3個(gè)新的融合伴侶：DPP10、FRMPD1和KMT2C，所有這些新的融合基因都包含NTRK1的關(guān)鍵激酶結(jié)構(gòu)域。

• 共突變：10例NTRK基因融合病例中有7例（70%）存在TP53共突變。10例患者中有5例（50%）存在EGFR共突變，EGFR L858R 4例、G719C 1例。其他共突變包括MLH3、MSH2、MSH6、BRAF V600E和PIK3CA E545Q。

• EGFR敏感突變（L858R/G719C）和TP53熱點(diǎn)突變?nèi)菀坠餐霈F(xiàn)在同一個(gè)NTRK1融合突變患者中（4例)，且所有這些患者都曾接受過(guò)EGFR-TKI治療。既往臨床研究證實(shí)，基因融合可介導(dǎo)EGFR-TKI耐藥，結(jié)合EGFR-TKI與基因融合抑制劑可能是這類(lèi)患者的有效治療方法。