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心血管疾病和腎臟疾病在某些方面相互重疊，心腎綜合征（CRS）是指心臟或腎臟其中之一的急性或慢性功能障礙引起另一器官的急性或慢性功能障礙?！睹绹?guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）科學(xué)聲明：心腎綜合征的分型、病理生理學(xué)、診斷和治療策略 》（以下簡(jiǎn)稱《AHA 科學(xué)聲明 》）主要集中在分型、病理生理學(xué)、診斷和治療策略的闡述，同時(shí)對(duì)特殊人群，如糖尿病、腎移植患者的心腎交互作用進(jìn)行了總結(jié) 。
根據(jù)心、腎何為第一驅(qū)動(dòng)因素可以將 CRS 分為心 - 腎綜合征和腎 - 心綜合征。按照疾病急性、慢性和序貫性器官受累，CRS 分為 5 個(gè)亞型。該分類基于《心腎綜合征的病理生理學(xué)：急性透析質(zhì)量倡議（ADQI）第十一屆共識(shí)會(huì)議的執(zhí)行摘要 》，并無(wú)新增分型。2 病理生理學(xué)
過(guò)去認(rèn)為，心原性疾病作為首要驅(qū)動(dòng)因素，心臟衰竭導(dǎo)致前向血流障礙，引發(fā)腎前性灌注不足。腎灌注不足激活“腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮（RAAS）”軸、交感神經(jīng)系統(tǒng)、精氨酸等舒血管物質(zhì)釋放，造成液體潴留，增加前負(fù)荷，加重泵衰竭，但是上述“低流量 ”狀態(tài)僅能解釋一部分 CRS。
ADHERE 注冊(cè)研究顯示，急性心力衰竭（AHF）患者中收縮功能下降者與保留者血肌酐水平是相似的。此外，大量住院患者證據(jù)顯示，急性 CRS 者血壓正常或升高，而左心室功能正常。
ESCAPE 研究事后分析顯示，右心房壓力是與基線腎功能不全相關(guān)的唯一血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。該觀點(diǎn)在眾多心血管疾病患者行右心導(dǎo)管檢查中得以證實(shí)，升高的中心靜脈壓（CVP）與腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）下降和全因死亡率有關(guān)。但是在右心室衰竭模型中，神經(jīng)體液的變化和水鈉潴留相關(guān)數(shù)據(jù)不足。早期研究表示，通過(guò)瓣膜損害誘導(dǎo)右心室衰竭模型，結(jié)果顯示腎血流量減少，GFR 不變，可造成水鈉潴留。有研究者表示，心輸出量保持不變，即使肺動(dòng)脈擴(kuò)張也不會(huì)刺激壓力感受器改變腎血流動(dòng)力學(xué)。因此，腎血流動(dòng)力學(xué)改變與水鈉潴留是通過(guò)系統(tǒng)介導(dǎo)而并非肺動(dòng)脈壓力感受力介導(dǎo)。目前，從肺循環(huán)或右心室開始的心 - 腎神經(jīng)反射并未被準(zhǔn)確描述。右心室壓力超負(fù)荷，右心室游離壁收縮延長(zhǎng)，引起舒張?jiān)缙谧笮氖覊毫υ黾樱瑢?dǎo)致間隔運(yùn)動(dòng)矛盾，最終左心室舒張末期充盈減少。即使右心室功能是 CRS 血流動(dòng)力學(xué)改變的中心決定因素，但外科手術(shù)模型如豐唐手術(shù)（右心旁路手術(shù)、右心房肺動(dòng)脈轉(zhuǎn)流術(shù) ）能夠在正常左心室功能和無(wú)肺血管疾病的情況下繞過(guò)右心室來(lái)維持心輸出量（CO）和功能的能力。CRS中存在非血流動(dòng)力學(xué)因素加重心腎損傷，包括交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、慢性炎癥、活性氧 / 一氧化氮（NO）失衡和 RAAS 系統(tǒng)持續(xù)激活。循環(huán)系統(tǒng)中腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6 既加重急性腎損傷（AKI），又對(duì)心臟存在直接抑制作用。
左心室肥大導(dǎo)致毛細(xì)血管密度下降，因此微循環(huán)障礙是尿毒癥性心肌病發(fā)病機(jī)制中的重要因素。同時(shí)，外周靜脈淤血引起的血管內(nèi)皮細(xì)胞從靜止到促炎表型的轉(zhuǎn)換，突出了充血或淤血在 CRS 中超出其血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)的重要性。最后，心腎樹突狀細(xì)胞交互在先天免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答中發(fā)揮核心作用，具體病理生理學(xué)機(jī)制見圖 1 所示。 
3 診斷策略
3.1 生物標(biāo)志物
生物標(biāo)志物可以提示早期心腎功能損傷，反應(yīng)功能恢復(fù)和評(píng)價(jià)預(yù)后，同時(shí)能夠作為區(qū)分 CRS 亞型和靶向治療干預(yù)的依據(jù)。心肌損傷標(biāo)志物（cTn）和室壁張力標(biāo)志物 [B 型利鈉肽（BNP）/N 末端 B 型利鈉肽原（NT-proBNP）] 廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐中，而且 AKI 生物標(biāo)志物逐漸成為診斷的另一個(gè)維度。目前 AKI 的診斷以肌酐和尿量改變?yōu)橐罁?jù)，但因此造成延遲治療約 24~48 h。CRS 相關(guān)生物標(biāo)志物見表 2 所示。
超過(guò) 40% 的住院急性心力衰竭（AHF）患者并發(fā) 1 型 CRS。心力衰竭患者 CVP 升高，CO 減少，腎臟灌注壓下降是造成 AKI 的主要原因。無(wú)創(chuàng)影像學(xué)檢查在評(píng)價(jià)靜脈淤血和前向血流受阻中具有重要價(jià)值，其中超聲心動(dòng)圖能夠評(píng)價(jià)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，包括 CVP、收縮期肺動(dòng)脈壓力、肺毛細(xì)血管楔壓、左房壓力和 CO。E/E′ >15 與肺毛細(xì)血管楔壓≥ 18 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）相關(guān)。此外，超聲與 CRS 預(yù)后相關(guān)，一項(xiàng)回顧性研究顯示，急性 CRS（1 型和 3 型 ）與無(wú) CRS 的慢性腎臟?。–KD）患者相比，其死亡率更高；4 型 CRS 生存率優(yōu)于 1 型和 3型 CRS。16% 的 2 型 CRS 和 20% 的 4 型 CRS 可 以進(jìn)展為急性 CRS，同時(shí) 14% 的急性 CRS 會(huì)遷延為CKD 或慢性心力衰竭。左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低、肺動(dòng)脈壓力升高和右心房直徑增加與 CRS 不良事件獨(dú)立相關(guān)。
腎超聲和腎靜脈血流是鑒別腎靜脈淤血的新工具，在 CRS 中具有重要的臨床意義。經(jīng)腎內(nèi)多普勒超聲證實(shí)，腎靜脈血流與右心房壓力有關(guān)。一項(xiàng)納入 217 例住院 AHF 患者的隊(duì)列研究顯示，54% 的患者表現(xiàn)出連續(xù)腎靜脈血流，其右心房壓力更低，預(yù)后更好。心力衰竭患者中，在心臟充盈壓增加前，血管擴(kuò)張已經(jīng)導(dǎo)致腎靜脈血流不連續(xù)，且容易造成利尿劑抵抗。腎臟超聲有助于了解腎臟大小、回聲強(qiáng)度、皮質(zhì)厚度以及異常皮質(zhì) - 髓質(zhì)比率，幫助識(shí)別 1 型 CRS 向 2 型 CRS 的遷延進(jìn)展情況。CKD 患者在腎功能急劇下降前已經(jīng)出現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)的輕微改變，逐漸進(jìn)展為尿毒癥性心肌病。應(yīng)變分析散斑超聲心動(dòng)圖可以更詳細(xì)地分析左室射血分?jǐn)?shù)正常時(shí)的心肌收縮功能，可能比普通超聲心動(dòng)圖更有價(jià)值，包括對(duì) 4 型 CRS 的評(píng)價(jià)。心臟磁共振成像是評(píng)價(jià)心室大小、功能和纖維化的標(biāo)準(zhǔn)無(wú)創(chuàng)方法。非釓心臟磁共振在晚期 CKD 中為識(shí)別亞臨床左心室功能不全開辟了新的可能性，并且在未來(lái)心腎研究中作為心臟結(jié)構(gòu)的輔助檢查具有很高潛力。
容量超負(fù)荷是 CRS 惡性循環(huán)優(yōu)化過(guò)程中的核心治療目標(biāo)。然而急性失代償性心力衰竭患者和腎臟病的容量評(píng)估、干重、充血減輕等評(píng)價(jià)方法仍未得以解決。
BIVA 是基于電學(xué)原理的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)方法，即物體是具有一定的電阻（電流通過(guò)細(xì)胞和內(nèi)液細(xì)胞外液，代表組織水含量 ）和電抗（細(xì)胞電容電池儲(chǔ)存的能量，間接反映細(xì)胞數(shù)量，作為機(jī)體成分組成指標(biāo) ）。BIVA 可以檢測(cè)人體的水含量，其結(jié)果以圖像形式表示（圖 2）。BIVA 聯(lián)合 BNP 能夠指導(dǎo) AHF 患者出院，預(yù)防大劑量利尿劑使用造成 AKI，以及預(yù)測(cè)患者再住院和心血管死亡事件。
3.3.2 腹內(nèi)壓監(jiān)測(cè)
晚期心力衰竭患者中，容量超負(fù)荷，鈉的排泄減少導(dǎo)致循環(huán)系統(tǒng)淤血，最終引起腹內(nèi)壓增加。約 60% 的 AHF 患者住院期間腹內(nèi)壓較基線增加6~7 mmHg，床邊無(wú)創(chuàng)測(cè)量腹內(nèi)壓可通過(guò)與換能器連接的膀胱導(dǎo)管獲得。在這種情況下，通過(guò)減輕淤血逆轉(zhuǎn)腹內(nèi)壓升高可改善血肌酐（SCr）水平。此外，還有植入型血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)裝置和有創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)。
4 治療策略
4.1 減輕淤血
4.1.1 利尿劑
液體潴留和淤血是 AHF 的特點(diǎn)，無(wú)論其是否并發(fā) CRS，利尿劑都是治療的基石。約 90% 的 AHF應(yīng)用利尿劑，但是與其它藥物治療方案基于大型臨床試驗(yàn)不一樣，利尿劑沒有足夠臨床研究證據(jù)。應(yīng)用利尿劑后，心力衰竭癥狀有所緩解，但是短期或長(zhǎng)期死亡率及再住院率沒有改善。目前對(duì)于利尿劑
的一級(jí)推薦基于各專家共識(shí)。
袢利尿劑在心力衰竭中廣泛應(yīng)用，但其會(huì)通過(guò)多條途徑造成神經(jīng)激素激活、腎臟和循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)改變，造成 AKI。AHF 引起腎功能惡化（1 型CRS）增加再住院率和死亡率，同時(shí)大量研究評(píng)估不同劑量利尿劑對(duì)腎功能的影響，結(jié)果顯示，與間斷應(yīng)用利尿劑相比，持續(xù)利尿劑的使用并不能更多的改善患者癥狀，同時(shí)也并未使腎功能惡化，即心力衰竭患者持續(xù)應(yīng)用利尿劑可能不會(huì)造成 CRS。同時(shí)大劑量應(yīng)用利尿劑也并未顯示與腎功能惡化相關(guān)。因此 AHF 患者持續(xù)或大劑量應(yīng)用利尿劑是安全的。但是對(duì)于 CKD 4 期和 5 期的患者應(yīng)用利尿劑還無(wú)明確臨床證據(jù)。DOSE-AHF 研究和 CARRESS-HF 研
究結(jié)果顯示，大劑量利尿劑的使用并未導(dǎo)致 RAAS激活，而超濾治療對(duì) RAAS 激活的影響遠(yuǎn)高于利尿劑等藥物的使用。
長(zhǎng)期利尿劑使用會(huì)造成利尿劑抵抗。雖然利尿劑的使用不會(huì)造成 AKI，但是利尿劑抵抗與腎損傷有關(guān)，其增加了心力衰竭再住院率和死亡率。藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)、“剎車現(xiàn)象 ”以及腎小管重塑等均參與了利尿劑抵抗的發(fā)生。心力衰竭與飲食因素延長(zhǎng)利尿劑藥物濃度達(dá)峰時(shí)間，低白蛋白血癥降低袢利尿劑的利用度，非甾體抗炎藥和尿毒癥毒素可以競(jìng)爭(zhēng)性抑制近曲小管的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)。CKD 降低利尿劑在腎小管的排泄，但不影響利尿劑最大效應(yīng)。CKD患者利尿劑排鈉量減少，其主要原因在于鈉濾過(guò)減少。因此一日多次應(yīng)用利尿劑可以減少利尿劑抵抗的發(fā)生。心力衰竭影響利尿劑的效果，可能與影響近曲小管鈉重吸收有關(guān)或增加 Na+- K+ -2Cl- 表達(dá)有關(guān)。
利尿劑的使用可以造成短期剎車現(xiàn)象，以及長(zhǎng)期造成遠(yuǎn)曲小管的過(guò)度增生。剎車現(xiàn)象目前機(jī)制不清。鈉減少會(huì)上調(diào)近曲小管鈉轉(zhuǎn)運(yùn)體導(dǎo)致重吸收增加，誘發(fā)“剎車現(xiàn)象 ”。利尿效能是指每應(yīng)用 40 mg呋塞米，凈液體排出的量（ml）或體重變化。利尿效能與 CRS 的預(yù)后相關(guān)，相關(guān)研究顯示，低于利尿效能中位數(shù)的患者其死亡風(fēng)險(xiǎn)增加幾乎 3 倍。此外，利尿效能有助于識(shí)別利尿劑抵抗，識(shí)別預(yù)后高風(fēng)險(xiǎn)CRS 患者。
4.1.2 超濾
超濾能夠在利尿劑抵抗的情況下降低容量負(fù)荷，減少低鉀血癥的發(fā)生，減少腎素、血管緊張素和醛固酮的釋放，促進(jìn)鈉的排出。UNLOAD 研究顯示，與利尿劑相比，超濾更能夠降低 AHF 患者 48h 內(nèi)體質(zhì)量，減輕容量負(fù)荷；但是 RAPID-CHF 研究、CARRESS-HF 研究和 CUORE 研究顯示超濾與利尿劑對(duì) AHF 患者體質(zhì)量減輕的效果相似，同時(shí)CARRESS-HF 研究對(duì)患者 96 h 內(nèi) SCr 變化進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)超濾組 SCr 顯著升高。因此未來(lái)超濾應(yīng)用于功能性利尿劑抵抗患者以及 AHF 頻繁住院患者。
4.2 神經(jīng)激素調(diào)節(jié)與血管舒張及肌力治療
托伐普坦是選擇性 V2 受體拮抗劑，能夠在排水的基礎(chǔ)上保鈉。對(duì)于 AHF 和 LVEF ＜ 40% 的患者，托伐普坦能夠降低患者容量負(fù)荷而不增加不良事件，但無(wú)法降低死亡率和心血管死亡以及心衰住院的聯(lián)合終點(diǎn)事件。相關(guān)研究顯示，在呋塞米基礎(chǔ)上應(yīng)用托伐普坦可能并未顯著改善心力衰竭患者呼吸困難癥狀。
奈西立肽是重組人 BNP，增加利鈉肽水平，提高估算 GFR 以及抑制 RAAS 激活。但是 ASCENDHF 研究顯示奈西立肽并未提高 AHF 患者一周內(nèi)呼吸困難癥狀，同時(shí)再住院率和死亡率也與安慰劑組無(wú)顯著差異，但奈西立肽造成低血壓高于安慰劑組。另外，奈西立肽并不影響腎功能。
正性肌力藥物能夠提高 1 型 CRS 患者心輸出量，降低靜脈淤血。多巴胺對(duì)于 1 型 CRS 患者治療效果目前不清，雖然能夠直接作用于腎臟，但是其對(duì)于長(zhǎng)期預(yù)后沒有改善。
4.3 慢性 CRS 應(yīng)用 RAAS 抑制劑
4.3.1 ACEI/ARB/ARNI
雖然 RAAS 抑制劑能夠延緩腎功能進(jìn)展，但是 SCr 水平會(huì)影響 RAAS 抑制劑的應(yīng)用。多項(xiàng)研究均顯示心力衰竭患者和腎損傷患者應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）能夠有所獲益，但這些研究集中與 2 型或 4 型 CRS，鮮有關(guān)于急性 CRS 的報(bào)道。SOLVD 研究顯示，應(yīng)用依那普利，SCr 較基線水平增加 33%，但并未顯示 CKD 進(jìn)展；事后分析認(rèn)為，心力衰竭合并 CRS 死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。應(yīng)用依那普利出現(xiàn)高鉀血癥的概率約 6%，其與腎功能下降相關(guān)。同時(shí)不建議 ACEI 和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）合用。一項(xiàng) Meta 分析納入 IMPRESS 研究、OVERTURE 研究和 PARADIGM-HF 研究三項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果顯示接受血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）治療患者死亡和再住院聯(lián)合終點(diǎn)降低約 14%，但低血壓事件發(fā)生率同意增加，但少有高鉀血癥和腎功能下降的報(bào)道。PARAMOUNT 研究顯示，LCZ696 顯著降低NT-proBNP、血壓和心房大小，但對(duì)于估算 GFR 影響較小。HARP- Ⅲ期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行，其為首次對(duì) CKD 患者（無(wú)論是否存在蛋白尿 ）進(jìn)行治療。
4.3.2 鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）
ACEI/ARB/ARNI 對(duì) 于 完 全 抑 制 RAAS 的 長(zhǎng) 期效應(yīng)是有限的，其主要在于發(fā)生醛固酮逃逸現(xiàn)象，最終導(dǎo)致醛固酮水平增加。但是心力衰竭合并晚期
CKD 患者應(yīng)用 MRA 的長(zhǎng)期臨床研究同意有限。由于排除了中重度 CKD，MRA 對(duì)慢性 CRS 的高鉀血癥的影響暫不清楚。
4.4 β 受體阻滯劑
β 受體阻滯劑能夠改善心力衰竭患者 NYAH心功能分級(jí)，提高射血分?jǐn)?shù)，緩解癥狀，降低再住院事件，延長(zhǎng)壽命。MERIT-HF 亞組分析顯示，無(wú)論估算 GFR 如何，應(yīng)用美托洛爾均能改善預(yù)后。
5 2 型糖尿病的心腎事件
EMPA-REG OUTCOME 研究顯示，與安慰劑相比，應(yīng)用恩格列凈，2 型糖尿病聯(lián)合終點(diǎn)（心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中 ）下降 14%，同時(shí)事后分析顯示，與安慰劑相比，恩格列凈使腎病事件下降 39%。此外 CANVAS 研究、CVD-REAL研究等均顯示，鈉 - 葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2（SGLT-2）抑制劑降低 2 型糖尿病的心腎事件。此外，胰高血糖素樣肽（GLP）-1 抑制劑、二肽基肽酶（DDP）-4抑制劑等應(yīng)用于 2 型糖尿病治療中，均有降低心腎事件的研究結(jié)果報(bào)道。
6 其他治療
對(duì) CRS 的治療還包括 CKD 患者安裝植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器、心臟再同步化治療、心臟或腎臟移植、機(jī)械支持治療等，需要根據(jù)患者具體病情進(jìn)行治療.
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