應用現(xiàn)代科學語言，如量化思維、數(shù)學模型等，表征和闡釋其科學內(nèi)涵是中醫(yī)藥理論傳承、創(chuàng)新行之有效的方法之一^［5］。數(shù)理模型現(xiàn)在已被廣泛應用于中藥藥性、配伍機制和劑量等研究領域^［6-7］。本文通過歸納、總結近年來基于數(shù)理模型的中藥藥性理論和復方配伍研究，以期為用現(xiàn)代科學語言解釋深奧的中藥藥性理論和復方配伍，為深入闡釋其科學內(nèi)涵，并為中醫(yī)藥國際化和現(xiàn)代化提供研究思路。

1　數(shù)理模型在中藥藥性理論研究中的應用

1.1　四性

在中國傳統(tǒng)醫(yī)學理論中，“四性”是指藥物的寒、熱、溫、涼，是相對于與所治疾病的“寒”“熱”性質(zhì)而言^［8-9］。在中醫(yī)臨床治療中，常以病癥的“寒”“熱”作為用藥依據(jù)，正如《神農(nóng)本草經(jīng)》指出“藥有寒熱溫涼四氣（性），療寒以熱藥，療熱以寒藥”^［9］?！镀⑽刚摗分幸裁鞔_記載“一物之內(nèi)，氣味兼有，一藥之中，理性具焉，主對治療，由是而出”。因此，當機體發(fā)生病變時，中醫(yī)的辨證需要辨別出是寒證還是熱證才能做出正確的診斷^［10］。

賀福元等^［9］依據(jù)熱力學第一定律、Hess定律建立了“狀態(tài)函數(shù)”數(shù)學模型，并對其進行了實驗驗證。給予實驗大鼠黃連、吳茱萸以及甘草，記錄給藥前機體的熱焓以及藥物消除后的熱焓，并計算差值表明藥物的寒熱藥性，若差值大于0，則表明該藥物是寒性藥，反之則為熱性藥。研究結果表明，黃連和吳茱萸分別屬于寒性和熱性藥。該研究結果表明，中藥的“四性”可體現(xiàn)在給藥后中藥代謝熱焓與機體熱焓改變值之差。

楊巖濤等^［11］依據(jù)熱力學第一定律建立了病理狀態(tài)下的中藥“四性”數(shù)學模型。應用HR3000數(shù)顯熱量計測量小柴胡湯加減方及寒證小鼠模型服藥前后體內(nèi)代謝產(chǎn)物的燃燒焓。并依據(jù)燃燒焓判斷藥物的寒熱屬性。若小柴胡湯配伍組與平性藥物之差大于0，則表明該藥物為寒性藥，反之則為熱性藥。研究結果表明，芩-柴組、芩-柴-甘草組為寒性藥物；小柴胡湯組、參-姜-夏-棗組、參-姜-棗-夏-甘草組、芩柴-參-姜-棗-夏組為熱性藥物；甘草組為平性藥物。該結果符合中藥“四性學說”的臨床應用規(guī)律^［11］。研究結果也表明“燃燒焓”模型可以用于表征中藥“四性”屬性。

中藥“四性”與其微量元素和無機元素的含量密切相關^{［8，12］}。吳文莉等^［8］對105種中藥中42種元素建立了中藥“四性”的4類Fisher判別方程，并應用其方程探尋中藥“四性”與其元素含量的關系。該研究不僅將中藥的寒熱溫涼“四性”進行定量化分析，并對“四性”與化學元素含量進行了關聯(lián)。研究結果充分顯示了微量元素是中藥寒熱溫涼性質(zhì)的一種關鍵因素，其含量能在一定程度上反映中藥的性能。研究結果為中藥物質(zhì)基礎的深入研究提供了指導。

劉進等^［12］以K、Ca、Mg、Mn、Fe、Cu、Zn 7種無機元素為指標，采用支持向量機和留一法識別193種中藥的藥性。作者首先研究這7種元素對平性藥物和非平性藥物的影響；然后，探究這7種元素對溫熱藥以及寒涼藥的影響。研究發(fā)現(xiàn)，K、Ca、Mg、Mn、Fe等元素含量對平性藥和非平性藥的判別影響較大；Ca、Fe的含量對溫熱藥的識別影響較大。研究表明，無機元素的含量與中藥“四性”屬性有一定的聯(lián)系。且基于此聯(lián)系，可應用特定無機元素的含量判別藥物的寒熱溫涼。

1.2　五味

人們在防治疾病中發(fā)現(xiàn)許多藥物“味”與其“效”密切相關，因此，用“味”來描述藥物的某一或某些功能特性，并應用該屬性指導臨床合理用藥^［13］。中藥“五味”是指辛、酸、苦、甘、咸，大多數(shù)中藥的“五味”是由口嘗而得。常用的評價方法是由有經(jīng)驗的藥工通過口嘗鼻聞判斷的。但該方法主觀性太強。因此，需要客觀、可量化的手段對中藥“五味”進行科學的定量表征^［14］。

張培等^［15］基于197種中藥飲片的現(xiàn)代藥理和臨床數(shù)據(jù)，建立了中醫(yī)“五味”的貝葉斯網(wǎng)絡模型，并利用網(wǎng)絡拓撲圖和條件概率表預測苦味、辛味和甘味的藥理活性，明確了苦味、辛味和甘味與相關藥理指標的聯(lián)系，實現(xiàn)了根據(jù)藥理藥效指標判定中藥“五味”屬性。研究結果表明，貝葉斯網(wǎng)絡模型不僅能有效地預測中藥的“五味”屬性，還可以直觀地表達“五味”與藥效作用的復雜關系。

劉楊茜^［14］采集了40種中藥飲片和33種對照藥材的全息化學指紋圖譜，計算中藥飲片與對照藥材的歐氏距離相似度，依據(jù)該相似度對其藥味進行量化分析，若中藥飲片與對照藥材的歐氏距離越近，表明藥味相似。作者還應用多元回歸分析方法建立了中藥主成分“五味”量化指標，繪制了中藥“五味”五行圖，建立了可同時定性、定量表征中藥“五味”的預測模型。研究結果為進一步闡明中藥“五味”的化學物質(zhì)基礎和完善“五味”理論研究提供新思路。

1.3　歸經(jīng)

中藥歸經(jīng)學說是中藥藥性理論的核心內(nèi)容之一，是中醫(yī)藥理論體系的重要組成部分^［16］。“歸經(jīng)”指藥物對臟腑、經(jīng)絡病變部位的選擇性作用，是歷代中醫(yī)藥學家在長期與疾病作斗爭的醫(yī)療實踐中，總結出來的一種認識藥物作用部位的客觀規(guī)律。隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化、國際化的進程加快，傳統(tǒng)的中藥歸經(jīng)體系尚需進一步完善和拓展^［17-19］，其科學內(nèi)涵也亟需應用現(xiàn)代科學語言進行詮釋和表征。

李芳等^［20］將方劑歸經(jīng)量化并結合方劑中各藥物所占的比例，建立方劑歸經(jīng)系數(shù)模型。共研究了21個經(jīng)典方劑的歸經(jīng)系數(shù)。以麻黃湯為例，計算得到了麻黃湯主要歸肺經(jīng)，與其“發(fā)汗解表、宣肺平喘”的功效一致。所建立的模型為中藥歸經(jīng)的現(xiàn)代化研究提供了方法學參考、奠定了基礎。

李芳等^［21］運用層次分析法進一步研究方劑的歸經(jīng)強度，以藥物歸經(jīng)量化和相對藥量為依據(jù)建立了判斷矩陣，構建了方劑歸經(jīng)權重模型。以四君子湯為例進行研究，發(fā)現(xiàn)四君子湯中歸經(jīng)權重值最大的是人參，且四君子湯主要歸脾經(jīng)。研究結果與四君子湯主治脾胃氣虛相吻合。所建模型即可以量化方劑的歸經(jīng)強度，還能表征各藥物在方劑結構中的地位和意義。研究結果對探索方用、藥用的規(guī)律性等具有重要意義。

1.4　毒性研究

傳統(tǒng)醫(yī)學概念中，廣義上的“毒”指的是藥物的偏性；狹義的“毒”是藥物對人體產(chǎn)生的不良影響及損害，即藥物毒性和副反應^［22］。隨著中藥的廣泛應用，國內(nèi)外關于中藥引起不良反應的報道逐漸增多，中藥安全性越來越受到人們的重視^［23］。

劉紅杰等^［23］通過文獻檢索，將腎毒性和非腎毒性中藥納入數(shù)據(jù)庫，利用神經(jīng)網(wǎng)絡模型預測分析中藥腎毒性，并將其與“四氣”“五味”“歸經(jīng)”等屬性因素進行相關性檢驗，篩選相關性變量因素，構建神經(jīng)網(wǎng)絡模型，并用受試者工作特征曲線進行驗證。研究結果表明，熱性相對于其他因素對中藥腎毒性的影響更加明顯，遠高于其他因素。所建模型即可為中藥腎毒性研究提供一定的參考，也可以用于中藥腎毒性的預測。

劉紅杰等^［24］進一步用Logistic回歸預測模型對111種腎毒性和398種非腎毒性中藥的“四性”“五味”“歸經(jīng)”進行模型構建并用受試者工作特征曲線進行驗證。研究發(fā)現(xiàn)，中藥毒性與中藥“四性”“五味”等屬性相關，但與“歸經(jīng)”沒有明顯關聯(lián)。同時，還發(fā)現(xiàn)“熱性”和“苦味”是中藥腎毒性的危險因素，而“平性”和“甘味”是中藥腎毒性的保護因素。研究結果表明，所建立的Logistic回歸預測模型可有效預測中藥腎毒性，為深入研究中藥腎毒性作用機制和科學內(nèi)涵奠定了基礎。

為了考察辛味中藥揮發(fā)油成分的皮膚細胞毒性，楊文國等^［25］運用非線性典型相關分析建立了一種綜合中藥藥性特征與揮發(fā)油皮膚細胞毒性相關的數(shù)學模型。通過研究33種辛味藥材的“四性”“五味”“歸經(jīng)”與細胞毒性的關系，研究發(fā)現(xiàn)，中藥的藥性特征尤其是“歸經(jīng)”屬性會影響辛味中藥揮發(fā)油成分的皮膚細胞毒性。該研究及其研究結果為從中藥“屬性”角度深入揭示中藥細胞毒性奠定了基礎。

2　數(shù)理模型在中藥復方配伍研究中的應用

2.1　單一數(shù)理模型

2.1.1　粗糙集 在中藥復方研究中，粗糙集把中藥復方看作一種知識，運用復雜的數(shù)學原理對其進行挖掘和學習，處理其所包含的大量非線性數(shù)據(jù)^［26］。粗糙集在研究復方中各藥物重要性時側重于各味藥的貢獻，并且可以區(qū)分出該藥物所對應疾病的證候類型。因此，粗糙集為中藥配伍規(guī)律的研究提供了新視角。

劉娟等^［27］運用粗糙集對治療乙肝的復方進行數(shù)據(jù)挖掘，結果表明補氣藥在治療乙肝的復方中發(fā)揮重要作用。其研究還發(fā)現(xiàn)當歸是治療乙肝的重要藥物且集中治療氣滯血瘀型乙肝。應用粗糙集研究中藥復方配伍不僅可以篩選出復方中的關鍵藥物，而且還能區(qū)分出該復方主治疾病的證候類型。但粗糙集的使用需要結合先驗知識對藥物的屬性進行約簡。

2.1.2　網(wǎng)絡藥理學  基于網(wǎng)絡藥理學的組分中藥研究策略很好地體現(xiàn)組分中藥配伍的合理性、有效組分間的協(xié)同、相加、拮抗等藥物相互作用特點。

于金高^［28］通過動物實驗和細胞模型發(fā)現(xiàn)水通道靶點可能是甘草-蕪花之間的禁忌作用的主要靶點。同時，作者通過網(wǎng)絡藥理學和分子對接模型驗證了水通道靶點在甘草-蕪花配伍禁忌中的重要作用。網(wǎng)絡藥理學通過構建“藥材-成分-靶點”的相互作用網(wǎng)絡，推斷復方化學成分與疾病靶點之間的作用關系，從而預測復方中的關鍵化學成分及作用靶點。同時，網(wǎng)絡藥理學還可以通過分子對接模型與藥理實驗的結果相互佐證。因此，網(wǎng)絡藥理學研究模式與中醫(yī)藥理論的有效結合為中藥復方配伍研究提供了新的研究模式和視角。但網(wǎng)絡藥理學的研究結論需要臨床和藥理實驗的進一步驗證。

2.1.3　神經(jīng)網(wǎng)絡模型  神經(jīng)網(wǎng)絡用于中藥復方配伍的藥性特征預測、藥對配伍和組效關系3方面研究具有無可比擬的優(yōu)勢：其參數(shù)比統(tǒng)計方法的自變量多；無論變量是何種類型，是否滿足正態(tài)性、獨立性等條件均可應用^［29］。

蘆霞^［30］用50種治療感冒的中藥復方建立了感冒中藥藥性預測的神經(jīng)網(wǎng)絡模型，并用另外10種感冒復方對所建立的神經(jīng)網(wǎng)絡模型進行驗證。結果顯示，所建立的神經(jīng)網(wǎng)絡模型可以根據(jù)中藥的基本藥性（如性、味、歸經(jīng)等）對感冒復方的藥物性能做出準確的預測，如神經(jīng)網(wǎng)絡模型預測出板藍根在“清熱解毒，潤肺止咳”方面發(fā)揮療效，與板藍根的療效相符。該研究將中藥藥性和神經(jīng)網(wǎng)絡數(shù)理模型結合，對于中藥配伍的研究具有很好的指導意義。神經(jīng)網(wǎng)絡是處理非線性數(shù)據(jù)的最佳工具，而且其自變量相對于其他模型有著無法比擬的優(yōu)勢。神經(jīng)網(wǎng)絡的特點、能力與中藥復方的“多成分、多靶點、多途徑”的特點相吻合。但由于神經(jīng)網(wǎng)絡的算法不能解釋影響變量的因素，無法檢驗變量的權重系數(shù)^［23］，仍需與其他數(shù)學方法和模型結合，進行更全面、深入的分析。

2.1.4　貝葉斯網(wǎng)絡  貝葉斯網(wǎng)絡用概率分布表示依賴關系的強弱，是不確定性知識的表達、推理和建模最有效的方法之一^［29］。

王曉燕^［31］構建了貝葉斯網(wǎng)絡，并應用此網(wǎng)絡分析了中藥寒、熱藥性與藥性特征標記之間的配伍模式。選用中醫(yī)公認的典型寒、熱藥物，對其化學成分以及采集正常大鼠、虛熱證、虛寒證大鼠給藥后的藥效指標，探討寒熱藥性、藥效與物質(zhì)成分的關系。結果表明，寒熱中藥不僅能使機體病理狀態(tài)下的寒熱得到糾正，作用于正常機體后也能引起正常機體寒熱效應，并且相同藥效中藥的物質(zhì)組分在配伍模式上存在共性。貝葉斯網(wǎng)絡依據(jù)已知的中藥信息預測中藥配伍中隱含的復雜關系。應用這一數(shù)理模型可以挖掘經(jīng)典中藥復方和中藥大品種的臨床價值，指導臨床實踐，提高臨床療效，并為創(chuàng)制中藥新藥奠定基礎。但其仍需藥理實驗、臨床試驗結果的驗證。

2.1.5“陰陽球-八綱三級結構系統(tǒng)”數(shù)理模型 郭述強^［32］基于對中醫(yī)陰陽太極圖的比較和認識，構建了“陰陽球”模型，并將其與中醫(yī)理論中的八綱（寒、熱、虛、實、表、里、陰、陽）銜接在一起，構建了“陰陽球-八綱三級結構系統(tǒng)數(shù)理模型”。同時，應用所建立的模型探究《脾胃論》所記載的中藥復方蘊含的數(shù)學規(guī)律：首先，根據(jù)復方的“藥力”構建“藥力”數(shù)據(jù)庫，“藥力”即該中藥對于它所對應的“證”的作用力大??；然后，將《脾胃論》中篩選出的藥方導入“陰陽球-八綱三級結構系統(tǒng)數(shù)理模型”的輸入板塊，以空間定位的方式研究復方的藥、方、證在三維空間的變化軌跡。此研究應用數(shù)學思維模式對傳統(tǒng)中醫(yī)學的辨證論治思想進行清晰、明確地闡述^［32］。

2.2　復合數(shù)理模型

單一數(shù)理模型的分析結果雖然有助于明確中藥復方中的重要藥材、配伍禁忌的關鍵靶點以及寒熱藥性的配伍，但無法實現(xiàn)量化表征。因此，不同數(shù)理模型或方法的結合是實現(xiàn)量化分析行之有效的手段之一，有助于深層次地、全面地闡釋中藥復方配伍的科學內(nèi)涵。

2.2.1　正交設計結合模型  曾勇等^［33］將正交設計與路徑分析結合，建立了“正交設計-路徑分析”模型，并用此模型解析麻黃湯的配伍規(guī)律。具體的分析步驟為：先用正交設計進行拆方實驗設計；然后應用路徑分析模型對麻黃湯發(fā)汗作用的處方進行配伍分析。研究結果反映了麻黃在麻黃湯中起決定性作用，桂枝次之，這和“麻黃為君，臣以桂枝，佐以杏仁和使以甘草”的組方原則相吻合。研究結果有助于揭示中藥配伍的協(xié)同和整合作用，為中醫(yī)藥理論的進一步探索奠定了基礎。但由于工作量的原因，正交設計適用于水平數(shù)不多的實驗。

2.2.2　均勻設計結合模型  均勻設計法是將數(shù)論方法和多元統(tǒng)計方法相結合的一種實驗設計，其試驗點分布均勻、試驗次數(shù)少，已被用于中藥復方的配伍研究^［34］?；貧w分析是均勻設計數(shù)據(jù)分析的主要手段^［35］。

路徑分析是研究中藥藥效網(wǎng)絡系統(tǒng)的理想工具^［36］。邱一行^［37］以麻黃湯為研究對象，首先運用均勻設計擬定不同配伍處方；然后，研究麻黃湯不同配伍處方對SD大鼠的發(fā)汗作用和對豚鼠氣管平滑肌的松弛作用，以及不同配伍組藥理效應的相關性；最后，應用路徑分析模型對復方中各味藥以及各味藥與藥效試驗結果的相互影響進行相關性分析。研究結果驗證了麻黃在麻黃湯中的君藥地位，也表明路徑分析方法在中藥復方研究中的可行性。

2.2.3　星點設計結合模型  相對于全因素實驗，星點設計僅需較少的實驗次數(shù)，就能提供盡可能多的信息。星點設計常與其他方法結合應用，如星點設計結合效面優(yōu)化法能有效提高實驗精確度，是一種很好的分析手段^［38］。孫芳^［39］和吳琳^［40］建立“星點設計-效面優(yōu)化法”模型，并應用所建模型優(yōu)化銀杏葉黃酮單體配伍組合。運用此方法開展“多因素、多水平”的黃酮單體組合藥物抗腫瘤和抗氧化作用的細胞實驗；然后，利用“三維效應面”和“二維等高線”構建模型；最后，進行細胞實驗驗證最佳方案。研究結果表明，此方法預測性良好，精確度高，為中藥配伍的研究提供了思路。

2.2.4　網(wǎng)絡模型-FastNewman算法 胡芳等^［41］等采用網(wǎng)絡模型結合FastNewman算法研究治療肥胖癥的核心藥物：首先，在查閱文獻、整理資料的基礎上構建治療肥胖癥藥物的網(wǎng)絡模型；然后，采用FastNewman算法對數(shù)據(jù)進行劃分，得出治療肥胖癥的核心藥物為茯苓、白術、山楂和澤瀉等。研究結果清晰地反映了藥味之間的組合規(guī)律，為闡釋中醫(yī)用藥規(guī)律提供了研究方法和理論依據(jù)。

2.2.5　最小角-偏最小二乘（PLS）算法建模-粒子群算法優(yōu)化  李小可^［42］設計并運用PLS與粒子群多目標優(yōu)化算法相結合的方法，研究治療冠心病、心絞痛的中藥復方。研究發(fā)現(xiàn)，活血宣痹方是治療冠心病、心絞痛的核心復方?？偨Y歸納制法、選藥方案，將傳統(tǒng)中醫(yī)臨床經(jīng)驗基礎與現(xiàn)代數(shù)學方法結合起來，尋找、創(chuàng)制了擁有合理藥物組成和最佳配伍模式的中藥新復方。

2.2.6　主客觀組合賦權法-均勻設計-非線性最小絕對收縮和選擇算法（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）的組效關系模型  楊銘等^［43］采用主客觀組合賦權法，即層次分析法（analytic hierarchy process，AHP）結合基于指標相關性的指標權重確定方法（criteria importance through inter-criteria correlation，CRITIC），在均勻設計下安排實驗，并利用非線性LASSO建立了組效關系模型，并應用此模型尋找降脂顆粒中的5味藥的最優(yōu)配伍，同時對計算得到的最優(yōu)配伍組合進行了實驗驗證。結果表明，基于LASSO算法的關系模型具有良好的預測性，且適用于具有“非線性、高維度、離散性、小樣本”特點的中藥藥理實驗數(shù)據(jù)的分析。該研究為中藥復方的組方優(yōu)化提供了研究思路與方法。

3　結語

基于數(shù)學理論和中醫(yī)藥理論，構建并應用合理的數(shù)理模型是中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究行之有效的方法之一。在中藥復方配伍的應用主要包括預測藥性特征、表征各藥味對整方某一藥效的貢獻、明確各藥味的組方地位、確定核心藥物、尋找最佳配比、推導最優(yōu)方及對應的最優(yōu)藥效值、揭示解析組效關系等。將數(shù)學方法運用到中藥方劑中，不僅能更好地揭示中藥方劑的配伍規(guī)律，用數(shù)學化語言進行解釋，而且能更客觀準確，能更好地進行藥物評價。

現(xiàn)有研究表明，應用數(shù)理模型詮釋中藥復方配伍科學內(nèi)涵是行之有效的方法之一，并已取得了一定的成績。但在運用數(shù)學模型時仍存在一些問題。如正交設計只適用于水平數(shù)不多的實驗；響應面設計只適用于連續(xù)變量等；數(shù)學方法的設計需要專業(yè)人士的知識和經(jīng)驗，若缺乏相關經(jīng)驗不能設計出合適的數(shù)理模型。所以，中醫(yī)藥科研工作者應不斷補充數(shù)學方法和知識。

其次對于中醫(yī)藥的研究也存在一些尚未解決的問題。比如，藥物通過配伍，能增效、減毒，適應復雜病情，達到針對病證形成整體綜合調(diào)節(jié)治療的目的。如何定量分析中藥各藥味間增效、減毒的作用，即如何定量表征協(xié)同作用？如何將中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代量化的配伍組方規(guī)律銜接，并進一步發(fā)展？其次，“漢方不傳之秘在劑量”，中藥復方藥物之間的協(xié)同作用是否也具有一定的量效關系？協(xié)同作用的量效關系如何表征？再次，任何因素的作用都不是孤立和靜止的。藥物在人體的不同部位、不同時期都可能在發(fā)揮著作用，正如中醫(yī)整體觀念所強調(diào)的，是調(diào)節(jié)人體的整體平衡。中藥復方配伍規(guī)律是否存在動態(tài)性和時效性？如何表征？這就需要結合臨床用藥習慣以及臨床監(jiān)測，并引入合理的數(shù)學模型，進一步揭示中醫(yī)藥的發(fā)展規(guī)律。

近年來隨著各學科間的相互滲透、相互影響，以及中醫(yī)藥現(xiàn)代化、國際化的進程的不斷推進，在未來的中藥傳統(tǒng)理論的研究發(fā)展中，如何以中醫(yī)藥理論為指導，同時引入數(shù)理模型，在現(xiàn)有的基礎上突破傳統(tǒng)思維進行技術改進和方法創(chuàng)新，用精確的方式及準確的語言表達和描述中藥，是當前建立客觀科學技術研究中藥藥性和配伍規(guī)律的關鍵和難點。

利益沖突  所有作者均聲明不存在利益沖突

參考文獻（略） 

來  源：衛(wèi)拂曉，劉歡樂，范毓慧，李順勇，秦雪梅，劉曉節(jié). 數(shù)理模型在中藥藥性及配伍規(guī)律研究中的應用概況 [J]. 藥物評價研究, 2021, 44(1):205-212.