人體生物鐘失調(diào)，導(dǎo)致失眠和其他相關(guān)癥狀，這可能預(yù)示著認(rèn)知能力衰退。

有些人會(huì)在睡夢(mèng)中隨著夢(mèng)境手舞足蹈。當(dāng)他們進(jìn)入多夢(mèng)的快速眼動(dòng)睡眠期（REM）時(shí)，身體無法保持正常的休眠靜止?fàn)顟B(tài)，而可能會(huì)隨著夢(mèng)中的場(chǎng)景手舞足蹈、劇烈顫抖。這樣的做夢(mèng)狀態(tài)，通常預(yù)示著更嚴(yán)重的健康問題。

這種癥狀被稱為快速眼動(dòng)睡眠行為障礙（RBD）。研究表明，出現(xiàn)這種癥狀的人，80%會(huì)發(fā)展成某些神經(jīng)退行性疾病，例如帕金森病、多系統(tǒng)萎縮癥和路易氏體癡呆。解剖快速眼動(dòng)睡眠行為障礙的病人尸體發(fā)現(xiàn)，其大腦深處有簇狀蛋白質(zhì)，也稱為α突觸核蛋白聚集，堆積在大腦調(diào)節(jié)快速眼動(dòng)睡眠的區(qū)域。

即便不是快速眼動(dòng)睡眠行為障礙，神經(jīng)退行性疾病患者也會(huì)遭受各種各樣的睡眠問題，包括失眠，睡眠中斷和日間過度嗜睡。研究者一直認(rèn)為，這些癥狀不是大腦病變的原因，而是結(jié)果——可能是大腦睡眠區(qū)域退化的直接結(jié)果，可能是特定藥物療法的副作用，也可能是其他因素觸發(fā)。然而，目前多數(shù)研究者猜想其中關(guān)系可能更為復(fù)雜。通常睡眠障礙出現(xiàn)時(shí)間更早，有時(shí)甚至比各種神經(jīng)退行性疾病的癥狀早幾十年。實(shí)際上，一些研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，睡眠障礙達(dá)到一定程度，預(yù)示著后來的認(rèn)知能力衰退或者認(rèn)知功能疾病。

上個(gè)月發(fā)表在《科學(xué)》雜志（Science）的一篇綜述中，圣路易斯華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Erik Musiek和David Holtzman討論了有助于揭示睡眠和神經(jīng)退行性疾病兩者關(guān)聯(lián)的證據(jù)，以及生物鐘（晝夜節(jié)律）失調(diào)對(duì)個(gè)體未來疾病的影響機(jī)制。

節(jié)奏失調(diào)

晝夜節(jié)律“Circadian”一詞源自拉丁語，意思是“大約一天”。人類的生理周期平均為24.2小時(shí)。CLOCK和BMAL1這兩個(gè)基因生成的蛋白質(zhì)會(huì)參與組成某種結(jié)構(gòu)，與DNA相結(jié)合，來控制其他基因的活動(dòng)。這一內(nèi)在生物鐘控制著人體約兩萬基因中的10%，調(diào)節(jié)睡眠、進(jìn)食、體溫、激素水平和其他生理過程。其中主要調(diào)控的基因是周期（Period）基因家族（PER1, PER2, PER3）和隱花色素（Cryptochrome）基因家族（CRY1, CRY2），而這兩類基因生成的蛋白質(zhì)，反過來又抑制CLOCK和BMAL1的活動(dòng)。這個(gè)反饋環(huán)路引起了基因活動(dòng)的波動(dòng)，形成了晝夜節(jié)律。

幾乎身體的每個(gè)細(xì)胞都按照這個(gè)機(jī)制運(yùn)作。在大腦外，細(xì)胞時(shí)鐘控制著局部的晝夜節(jié)律過程，尤其是心臟和肺部。但是，晝夜節(jié)律系統(tǒng)的調(diào)節(jié)中心在視交叉上核（SCN），位于大腦深處的下丘腦中一個(gè)針頭大小的區(qū)域。作為晝夜節(jié)律“起搏器”的中樞，視交叉上核發(fā)出信號(hào)，使其他生物鐘得以達(dá)成同步。同時(shí)，視交叉上核控制著褪黑激素和皮質(zhì)醇的水平。這兩種激素對(duì)于調(diào)節(jié)醒睡周期非常重要。視交叉上核通過周圍環(huán)境接收信號(hào)，其中最重要的，是通過視網(wǎng)膜接收日光信號(hào)，使其活動(dòng)與24小時(shí)的晝夜周期同步。

2011年發(fā)表的研究中，加利福利亞大學(xué)舊金山分校的Kristine Yaffe及其同事通過腕動(dòng)計(jì)（形狀像手表的感應(yīng)器，用于記錄身體活動(dòng)），收集了1282名健康老年女性的晝夜節(jié)律數(shù)據(jù)。5年后，他們?cè)u(píng)估受試者的認(rèn)知能力，發(fā)現(xiàn)到達(dá)某些程度的晝夜節(jié)律失調(diào)，會(huì)顯著增加輕度認(rèn)知功能受損（通常是阿爾茨海默病的前兆）和癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)。

不過，這項(xiàng)研究和其他快速眼動(dòng)睡眠行為障礙的研究，還并不足以證明睡眠障礙會(huì)引起神經(jīng)退行性疾病。因?yàn)樵诓“Y出現(xiàn)很多年前，與之相關(guān)的蛋白質(zhì)就開始聚集了。蛋白質(zhì)聚集的時(shí)間，是否與睡眠障礙開始出現(xiàn)相關(guān)，目前尚未確定?！白钪匾膯栴}，在于建立因果關(guān)系?！庇鴦虼髮W(xué)神經(jīng)退行性疾病前沿研究專家Michel Goedert說到。

更多的細(xì)胞“垃圾”

阿爾茨海默病的研究最能夠證明這種因果關(guān)系。2009年，Holtzman團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一項(xiàng)研究。研究發(fā)現(xiàn)，會(huì)在阿爾茨海默病患者腦中形成斑塊的β淀粉樣多肽的水平，在清醒狀態(tài)下更高——無論是在小鼠大腦，還是在人的腦脊液中。同時(shí)，團(tuán)隊(duì)還證明了剝奪小鼠的睡眠，會(huì)使淀粉樣蛋白的水平升高；注入食欲素這種下丘腦產(chǎn)生的、能延長清醒狀態(tài)的多肽亦是如此。反之，注射抑制食欲素的藥物，能使淀粉樣蛋白水平降低。隨后，Holtzman團(tuán)隊(duì)為了研究淀粉樣蛋白如何影響斑塊的形成，利用基因工程改造小鼠來生成人體某種蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)能通過化學(xué)反應(yīng)生成淀粉樣蛋白。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪將導(dǎo)致更多淀粉樣蛋白斑塊的形成，而抑制食欲素將減少斑塊?！斑@項(xiàng)研究首次證明了操縱醒睡周期，可能引起神經(jīng)退行性疾病。”Holtzman說到。

更多研究同時(shí)證明，淀粉樣蛋白在小鼠和人體逐漸沉積，會(huì)引起睡眠障礙。這種影響是雙向的：神經(jīng)退行性疾病會(huì)擾亂睡眠，睡眠紊亂反過來又加重神經(jīng)退行性疾病，造成惡性循環(huán)?！耙簿褪钦f，睡眠嚴(yán)重不足，會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集；蛋白質(zhì)聚集，反過來又會(huì)加重睡眠問題?！?Holtzman說到。不過，該領(lǐng)域其它研究者對(duì)此持保留意見?！拔艺J(rèn)為這不能證明（睡眠剝奪）會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集，但它可能會(huì)影響蛋白質(zhì)聚集的速率?！盙oedert說到。

淀粉樣蛋白隨神經(jīng)活動(dòng)增多。由于慢波睡眠階段大腦活躍度降低，研究者假設(shè)淀粉樣蛋白的波動(dòng)源于大腦活躍度的變化。2013年的一項(xiàng)研究提出了睡眠可能影響淀粉樣蛋白水平的另一機(jī)制。羅徹斯特大學(xué)的MaikenNedergaard及其同事提出了他們命名的“類淋巴系統(tǒng)（glymphatic system）”，該系統(tǒng)引導(dǎo)腦脊液流入大腦，也讓細(xì)胞間液和淀粉樣蛋白排出大腦，同時(shí)發(fā)現(xiàn)睡眠狀態(tài)下細(xì)胞間液量明顯增多，使“類淋巴流動(dòng)”明顯加快。研究團(tuán)隊(duì)提出“這一清理系統(tǒng)紊亂會(huì)導(dǎo)致淀粉樣蛋白斑塊堆積，逐步發(fā)展成阿爾茨海默病”。同時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)睡眠狀態(tài)下，小鼠能更快地清理注入大腦內(nèi)的淀粉樣蛋白。

眾所周知，睡眠障礙會(huì)影響健康。然而，雖然睡眠周期循環(huán)和晝夜節(jié)律鐘密切相關(guān)，但兩者是不同的概念。關(guān)于晝夜節(jié)律鐘失調(diào)對(duì)大腦健康的影響，研究者知之甚少。為研究這一問題，Musiek和Holtzman與賓夕法尼亞大學(xué)的Garret Fitzgerald合作，通過基因工程改造小鼠，使其缺少某些關(guān)鍵生物鐘基因。他們刪除了小鼠大腦中局部BMAL1，僅限于大腦皮層和海馬體，不包括視交叉上核。這樣一來，完整保留了醒睡周期循環(huán)，而完全擾亂了大腦中大部分生物鐘基因的周期活動(dòng)。

小鼠逐漸表現(xiàn)出病變跡象，包括突觸（神經(jīng)元間的接觸點(diǎn)）減少、自由基損傷和炎癥跡象?！靶∈蟪霈F(xiàn)了嚴(yán)重的神經(jīng)炎癥綜合征?！?Musiek說，“顯然，晝夜節(jié)律鐘基因?qū)S持大腦功能有著重要作用。

2013年發(fā)表的研究中，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)對(duì)抗自由基的基因活動(dòng)減弱，說明缺少了這一層保護(hù)，是導(dǎo)致?lián)p傷的主要原因。類似自由基損傷、炎癥等過程均與神經(jīng)退行性疾病關(guān)聯(lián)，而且與晝夜節(jié)律鐘相互影響。這可能是晝夜節(jié)律失調(diào)與神經(jīng)退行性疾病相互影響的一種方式?！袄砬暹@一機(jī)制，很可能是該領(lǐng)域接下來的研究重點(diǎn)。”Holtzman說道。

一些小型基因研究發(fā)現(xiàn)，生物鐘基因突變會(huì)增加阿爾茨海默病和帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)，但這些發(fā)現(xiàn)有待大規(guī)模研究進(jìn)一步驗(yàn)證?！吧镧娀蜓芯康膯栴}在于，這些基因會(huì)影響到很多疾病的患病幾率，有的人可能不會(huì)患上阿爾茨海默病，卻患上其他疾病?！盡usiek說，“這些基因?qū)σ鹛囟膊〉挠绊懣赡芎苄?，因?yàn)檫€存在其他各種因素，這也讓原因更加難以捉摸”。

晝夜節(jié)律對(duì)神經(jīng)退行性疾病的影響還體現(xiàn)在亨廷頓舞蹈病，該癥狀由單個(gè)基因的變異引起。由于單個(gè)基因的復(fù)制遺傳就必然導(dǎo)致患病，研究者可以先對(duì)必然患病的對(duì)象進(jìn)行癥狀發(fā)生前的研究，再跟進(jìn)他們從開始患病到病情惡化的全過程。去年發(fā)表的一項(xiàng)研究中，劍橋的神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)家Alpar Lazar及其同事發(fā)現(xiàn)，相比健康的對(duì)照組，攜帶患病基因的實(shí)驗(yàn)組在發(fā)病前會(huì)經(jīng)歷更多睡眠中斷，其程度與年齡和遺傳因素相關(guān)?！霸脚R近患病期，睡眠問題越嚴(yán)重?！盠azar說到。

另一個(gè)劍橋團(tuán)隊(duì)由Jennifer Morton帶領(lǐng)，他們證明了患亨廷頓舞蹈病的小鼠會(huì)表現(xiàn)出晝夜節(jié)律失調(diào)，包括生物鐘基因活動(dòng)紊亂，而且會(huì)隨病情加重而加重。同時(shí)，他們證明了通過注射鎮(zhèn)靜劑助眠，注射興奮劑喚醒，來控制這些小鼠有規(guī)律地睡眠，能延緩認(rèn)知能力衰退，恢復(fù)正常生物鐘基因活動(dòng)。這種方式是否適用于人類，仍有待觀察。不過，這些發(fā)現(xiàn)表明，僅是改變醒睡周期循環(huán)，就能緩解病情。我們可以采取一些簡單的方法作為治療手段：比如多呆在明亮的環(huán)境下，通過鍛煉增強(qiáng)日間活動(dòng)，同時(shí)夜間補(bǔ)充褪黑激素。以上方法的各種組合，得到的效果不盡相同，有待進(jìn)一步研究?！八性\所都應(yīng)該優(yōu)先考慮非藥物干預(yù)治療，看是否奏效，”Lazar說，“再考慮已有的藥物治療方案，如使用食欲素（阻斷劑）或其他鎮(zhèn)靜劑?！?/p>

晝夜節(jié)律因素是否為神經(jīng)退行性疾病的根本原因，并不是該研究展開的前提?！八哒系K和晝夜節(jié)律失調(diào)，是可調(diào)控的一項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因素，就像控制膽固醇含量來預(yù)防心臟病。”Musiek說，“假如能（通過調(diào)控這一因素）降低患病風(fēng)險(xiǎn)，把發(fā)病時(shí)間延緩幾年，每年就能減少數(shù)百萬人得病?！?/p>

開發(fā)直接作用于晝夜節(jié)律鐘的藥物，也不失為一種辦法?！芭c其服用安眠藥，我們更希望實(shí)現(xiàn)在分子水平上同步生物鐘的想法?；蛘呶覀兛梢钥紤]開啟生物鐘機(jī)制的保護(hù)模式，實(shí)現(xiàn)對(duì)大腦的全天保護(hù)，而不僅限于特定時(shí)間段的保護(hù)?！盡usiek說，“以此為研究方向，或許能探索出全新的治療方案，而不僅僅局限于改善夜間睡眠。”

理想的藥物必須在產(chǎn)生有益效用的同時(shí)，避免擾亂其他更多的生物過程?！把芯咳绾芜x擇性增強(qiáng)或抑制生物鐘基因的功能，如何產(chǎn)生積極影響、同時(shí)不干擾其他生理過程，需要投入一些時(shí)間?！?麻省總醫(yī)院運(yùn)動(dòng)障礙專家，神經(jīng)學(xué)家Aleksandar Videnovic說，“要想操控晝夜節(jié)律系統(tǒng)，你得非常謹(jǐn)慎。

大規(guī)模的流行病學(xué)研究能使研究更進(jìn)一步，明確與睡眠障礙相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的真正風(fēng)險(xiǎn)因素。這可能有助于更早診斷出病情，試驗(yàn)新療法。研究快速眼動(dòng)睡眠行為障礙很有必要，因?yàn)檫@一癥狀似乎必然導(dǎo)致特定疾病?！昂翢o疑問，研究需要面向大量人口，因?yàn)榈鹊讲∏榇_診再采取治療，常常是為時(shí)已晚?！盫idenovic說，“各種疾病緩解療法層出不窮。每有新療法，我們都要通過研究大量人口，最大程度確保其有效性?！?/p>

同時(shí)，研究需要確定治療早期患者的睡眠障礙，是否能延緩病情惡化?！拔覀冃枰a(bǔ)充干預(yù)數(shù)據(jù)來開展這項(xiàng)研究。” 賓夕法尼亞大學(xué)的睡眠遺傳學(xué)專家Allan Pack說到。除了獲得更多時(shí)間，他說，調(diào)整睡眠和晝夜節(jié)律鐘可能有助于增強(qiáng)其他正在研發(fā)中的藥物的療效，更好地清除細(xì)胞“垃圾”。

“多個(gè)方向的研究將在該領(lǐng)域開展，”Musiek說，“我們還沒找到一個(gè)‘萬能妙方’。但只要發(fā)現(xiàn)一種方法有效，就會(huì)尋找能與之結(jié)合的療法。”能使分子鐘保持同步的藥物，或許能與其他療法結(jié)合，治療大多藥物干預(yù)都不起作用的疾病。

翻譯：史博皓

審稿：林然