在肺癌治療方案不斷推陳出新的今日，小細(xì)胞肺癌（SCLC）的治療方案依然屈指可數(shù)。2020年6月15日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了小分子細(xì)胞毒藥物lurbinectedin (魯比卡丁）注射劑上市，用于治療鉑類化療后轉(zhuǎn)移性SCLC疾病進(jìn)展的成年患者,成為30年來首個(gè)用于SCLC的新的化療藥，但驚喜來也匆匆去也匆匆，不到半年治療小細(xì)胞肺癌關(guān)鍵Ⅲ期臨床試驗(yàn)ATLANTIS研究中魯比卡丁未取得陽(yáng)性結(jié)果宣告失敗。2020年12月31日，百時(shí)美施貴寶（BMS）宣布撤回其PD-1單抗納武利尤單抗（O藥）在美獲批的SCLC適應(yīng)癥市場(chǎng)，O藥、魯比卡丁的相繼失利讓SCLC的治療雪上加霜，面對(duì)老大難的SCLC，難道只有化療一條路了么？

小細(xì)胞肺癌SCLC是一種難治、預(yù)后差的肺癌亞型，約占肺癌的15％，其特征是快速生長(zhǎng)和早期擴(kuò)散，絕大多數(shù)（> 70％）患者在診斷時(shí)已經(jīng)處于IV期或廣泛期（ES）。ES-SCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案為鉑類（卡鉑或順鉑）聯(lián)合依托泊苷。但無進(jìn)展生存期（PFS）低于6個(gè)月，總生存期（OS）在8-10個(gè)月左右。如何延長(zhǎng)生存期，是小細(xì)胞肺癌面臨最大的挑戰(zhàn)。

2018年8月，根據(jù)針對(duì)SCLC的I/II期CheckMate-032試驗(yàn)結(jié)果的總有效率（ORR；12%）和中位有效率（DOR；17.9個(gè)月），F(xiàn)DA批準(zhǔn)O藥用以治療接受過鉑類藥物化療以及至少接受過一種其他療法后疾病進(jìn)展的小細(xì)胞肺癌患者。2019年6月，K藥同樣獲批用于既往接受過鉑類為基礎(chǔ)的化療和至少一種其它治療后發(fā)生疾病進(jìn)展的SCLC。

2019年3月，基于IMpower133研究的結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)抗PD-L1抗體阿替利珠單抗聯(lián)合依托泊苷+卡鉑（EP）方案用于ES-SCLC的一線治療，2020年2月，阿替利珠單抗的該適應(yīng)證在中國(guó)正式獲批。2020年3月，基于CASPIAN研究結(jié)果，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了抗PD-L1抗體度伐利尤單抗聯(lián)合依托泊苷+卡鉑或順鉑用于ES-SCLC的一線治療。

至此，ES-SCLC已經(jīng)全面進(jìn)入免疫時(shí)代。那么，免疫治療到底為ES-SCLC帶來怎樣的生存獲益呢？

先說后線，O藥Opdivo二線治療小細(xì)胞肺癌的CheckMate-331、CheckMate-451兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)相繼宣告失敗。

K藥的獲批基于一項(xiàng)2期研究KEYNOTE-158和一項(xiàng)1b期研究KEYNOTE-028。KEYNOTE-158試驗(yàn)研究納入了包括小細(xì)胞肺癌在內(nèi)的晚期腫瘤患者，所有患者均接受至少一種化療方案。入組后給予K藥，每3周一次，時(shí)間為2年。最終結(jié)果分析：107例患者平均隨訪9.3個(gè)月后,K藥治療的疾病緩解率（ORR）為18.7%，其中3例完全緩解(CRs)，17例部分緩解(PRs)，12例疾病穩(wěn)定，62例疾病進(jìn)展。

疾病控制率為30%；中位無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）為2.0個(gè)月，中位總生存時(shí)間（OS）為8.7個(gè)月；在PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的人群中，ORR達(dá)到35.7%，而陰性人群中為6.0%。PFS分別為2.1個(gè)月和1.9個(gè)月。尤其應(yīng)注意的是，中位總生存時(shí)間PD-L1陽(yáng)性人群顯著高于陰性組(14.9個(gè)月：5.9個(gè)月)。

對(duì)于ES-SCLC一線治療，下表匯總了伊匹木單抗、阿替利珠單抗、度伐利尤單抗和K藥的一線數(shù)據(jù)。其中，伊匹木單抗、阿替利珠單抗和度伐利尤單抗聯(lián)合化療均取得一年以上的OS，相較于傳統(tǒng)化療有所改善，但改善幅度有限，ES-SCLC的一線選擇還需綜合考慮。

同年，中國(guó)研究者在SCLC治療史上也寫下濃重的一筆，我國(guó)自主研發(fā)的小分子多靶點(diǎn)抗血管藥物安羅替尼在與安慰劑對(duì)照的經(jīng)至少2種方案治療的復(fù)發(fā)SCLC的2期研究中獲得PFS和OS的雙重獲益，成為首個(gè)中國(guó)SCLC標(biāo)準(zhǔn)三線治療選擇，也開啟了小分子多靶點(diǎn)藥物在SCLC的研究熱潮。

50％-70％的SCLC患者對(duì)初始化療有響應(yīng)，但大多的SCLC患者在初始治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)及耐藥，后續(xù)的治療選擇有限且療效欠佳。血管生成是腫瘤生長(zhǎng)重要的“生命線”，自上世紀(jì)70年代抗腫瘤血管生成理論取得重大突破，抗血管生成的抗體以及針對(duì)血管生成的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）成為腫瘤治療的重要手段?？寡芩幬镌赟CLC也進(jìn)行了一系列的探索。在廣泛期SCLC中，阿帕替尼二線或三線治療SCLC的PFS為2.8個(gè)月，其他小分子藥物包括舒尼替尼、索拉非尼等藥物進(jìn)行一線維持治療的探索，但僅有舒尼替尼得到陽(yáng)性，PFS也僅為1.4個(gè)月。

2019年8月，安羅替尼新適應(yīng)癥獲批，用于三線治療小細(xì)胞肺癌。獲批基于一項(xiàng)單臂、II期、前瞻性臨床研究，

研究發(fā)現(xiàn)患者中位PFS為4.1個(gè)月。3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月的PFS率分別為57%、28%和11%。

中位OS為6.1個(gè)月。3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月的OS率分別為86%、51%和32%。

安羅替尼為SCLC三線及后線治療帶來PFS和OS的獲益，成為中國(guó)SCLC三線及后線治療選擇。

在SCLC領(lǐng)域，免疫治療和抗血管均展現(xiàn)出一定的療效，而抗血管藥物聯(lián)合免疫治療在復(fù)發(fā)性SCLC領(lǐng)域也展現(xiàn)出很好的效果。安羅替尼聯(lián)合PD-L1抑制劑TQB2450治療晚期實(shí)體瘤的Ib期研究中納入了6例SCLC患者，4例獲得PR?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合阿帕替尼二線治療廣泛期SCLC的多中心、兩階段2期研究發(fā)現(xiàn)抗血管藥物聯(lián)合免疫治療在鉑類治療復(fù)發(fā)的SCLC具有非常良好的抗腫瘤活性，而且敏感復(fù)發(fā)和耐藥復(fù)發(fā)患者均可獲益。提示免疫聯(lián)合抗血管治療是復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌充滿前景的治療策略。

總之，雖然SCLC的治療尚不理想，但也能看到免疫、抗血管、免疫治療聯(lián)合小分子抗血管生成藥物治療的研究讓我們看到了希望，SCLC治療在曲折中前行，SCLC能否走出困境，仍然需要進(jìn)一步探索，比如對(duì)分子分型和分子機(jī)制的深入研究。