臨床上，經(jīng)常有肺癌患者基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)基因突變，但應(yīng)用相應(yīng)靶向藥物卻毫無效果，甚至兩個(gè)人測(cè)出了同種EGFR突變，但是老王用靶向藥有效，而老李用就無效。為何出現(xiàn)這種情況呢？

靶向治療無效最常見的原因就是測(cè)出的突變是“分支突變”，而非“主干突變”。

其實(shí)，癌細(xì)胞的出現(xiàn)不是一夜之間完成的，而是一個(gè)正常細(xì)胞通過不斷積累新的突變，不斷改變生長特性而產(chǎn)生的。癌細(xì)胞的進(jìn)化特別像一棵樹。

（圖源：菠蘿因子）

如上圖所示，從根部開始，一個(gè)正常細(xì)胞先獲取了突變A，然后細(xì)胞繼續(xù)分裂生長，變成了三個(gè)細(xì)胞，其中一個(gè)又獲得了突變B，一個(gè)有了突變C，一個(gè)有了T790M突變，這時(shí)，三個(gè)分支就開始獨(dú)立進(jìn)化了。最后出現(xiàn)的結(jié)果，就是同一棵樹上，有著迥然不同的幾個(gè)分支。這在專業(yè)上，就被稱為腫瘤的異質(zhì)性。

如果所有的分支都具有最開始產(chǎn)生的突變A，因此，A突變就叫“主干突變”。相對(duì)應(yīng)的，其它的突變都是后來獨(dú)立進(jìn)化出來的，只存在于某些分支上，它們就叫“分支突變”。因此，如果查出的突變只是“分支突變”，即使用最好的靶向藥物，也只能砍掉枝丫，卻無法砍倒大樹。

因此，雖然靶向治療初期“分支突變”的腫瘤縮小，但其他腫瘤分支卻不受影響，所以，很快腫瘤又長大了，出現(xiàn)了臨床的“耐藥”。其實(shí)很多時(shí)候，并不是腫瘤細(xì)胞進(jìn)化出了耐藥性，而是一開始，某些細(xì)胞就是耐藥的。

眾所周知，使用靶向藥物效果最好的一群人，就是不吸煙的非小細(xì)胞肺癌患者。其中最重要的原因，是他們攜帶的EGFR突變或ALK融合突變有倆特點(diǎn)：

第一，有效果很好的對(duì)應(yīng)靶向藥物；

第二，這倆突變?cè)谶@些人群中，經(jīng)常都是主干突變！

而相反的，如果是吸煙的肺癌患者，由于煙草中致癌物影響，癌細(xì)胞進(jìn)化更復(fù)雜，腫瘤異質(zhì)性更強(qiáng)。即使測(cè)出EGFR或ALK突變，也多是分支突變，使用靶向藥物效果通常不太好。

所以，為了不得肺癌，請(qǐng)戒煙，為了得肺癌后比較好治，請(qǐng)戒煙。 

2、突變豐度

以EGFR突變?yōu)槔捎谀[瘤的異質(zhì)性，有些癌細(xì)胞有EGFR19外顯子突變，而有些癌細(xì)胞就沒有，那么同一個(gè)人體內(nèi)出現(xiàn)EGFR19外顯子突變是多還是少，這就稱之為突變豐度。

突變豐度是體現(xiàn)腫瘤異質(zhì)性的一個(gè)重要指標(biāo)，豐度越高就說明腫瘤組織中含有這種突變基因的細(xì)胞數(shù)越多。很明顯，如果突變豐度高，說明靶點(diǎn)位點(diǎn)多，靶向藥也就能結(jié)合更多靶點(diǎn)，所以療效也會(huì)相對(duì)更好。

突變豐度到底對(duì)療效有多大影響？

讓我們來看這個(gè)研究結(jié)果，《臨床腫瘤學(xué)雜志》（J Clinc Oncol）上發(fā)表過廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授團(tuán)隊(duì)的研究成果，EGFR突變豐度可以預(yù)測(cè)吉非替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效。在100例晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，51例為高豐度組，18例為低豐度組，31例為野生型。給予EGFR-TKI治療。

結(jié)果高豐度組和低豐度組的中位疾病不惡化時(shí)間分別是11.3個(gè)月和 6.9個(gè)月。低豐度組的中位疾病不惡化時(shí)間，比野生型組的中位疾病不惡化時(shí)間也顯著延長。

因此，非小細(xì)胞肺癌EGFR突變不僅存在“ 有 ”或“ 無 ”的質(zhì)的差異， 還存在“ 多 ”與“ 少 ”的量的差異， 而突變量的多和少與靶向治療的療效相關(guān)。 

3、具有其他耐藥突變

 突變豐度與靶向效果是有關(guān)系的，但并不能說是唯一關(guān)系，對(duì)于突變豐度高依舊靶向無效的患者，有可能是存在其他的耐藥突變位點(diǎn)。很多患者在使用EGFR-TKI的時(shí)候，大概1年左右疾病會(huì)出現(xiàn)新的進(jìn)展，基因一檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)了二次突變，大部分是出現(xiàn)了T790M突變。

其實(shí)除了二次突變，還有一種可能就是一開始就有T790M突變。在所有耐藥的患者中，大概50%~60%都是因?yàn)槌霈F(xiàn)了T790M突變，其他突變的原因包括c-MET擴(kuò)增、表型轉(zhuǎn)化等。 

4、服用了影響靶向療效的食物及藥物

有些患者先天對(duì)藥物代謝異常，導(dǎo)致用藥后體內(nèi)劑量低于其他人，或者患者應(yīng)用了影響靶向治療療效的藥物，再者患者臨床用藥不規(guī)范，出現(xiàn)漏服、斷藥的情況，因而無法有效殺死癌細(xì)胞。

最后，基因檢測(cè)公司眾多，檢測(cè)水平也是良莠不齊，如果檢測(cè)出現(xiàn)了假陽性，患者本身沒有突變，自然靶向治療也會(huì)無效。

有些患者非常不理解，自己經(jīng)歷了氣管鏡或者肺穿刺的痛苦，辛苦獲得了組織，花費(fèi)了高價(jià)做了基因檢測(cè)，幸運(yùn)地檢測(cè)出了驅(qū)動(dòng)突變，按照規(guī)范應(yīng)用了靶向治療，現(xiàn)在告訴他，他的突變是“分支突變”效果不好…… 

那么，如何能分辨基因檢測(cè)是“主干突變”還是“分支突變”呢？

目前大部分臨床操作，通過穿刺腫瘤細(xì)胞來做基因檢測(cè)。這就像從一棵樹上隨機(jī)摘一片樹葉來分析，肯定是無法區(qū)分“主干突變”和“分支突變”的。理論上最直接的辦法是同時(shí)從多個(gè)腫瘤部位取樣，左邊摘片葉子，右邊摘片葉子。但這過程會(huì)對(duì)患者造成額外傷害，臨床上不太行得通。

更現(xiàn)實(shí)的辦法，就用現(xiàn)在的“液體活檢”，到血液循環(huán)中去捕獲到處跑的癌細(xì)胞，或者癌細(xì)胞所釋放出來的DNA。穿刺，類似隨機(jī)摘一片樹葉，而液體活檢，類似于分析掉在地上的所有樹葉。由于掉在地上的樹葉來自各種分支，是個(gè)混合體，因而理論上，只要分析足夠多落在地上的樹葉，就可能獲取全面的信息，確定“主干突變”。

值得慶幸的是，目前針對(duì)液體活檢，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）非小細(xì)胞肺癌專家委員會(huì)也特別推出了2020版最新臨床應(yīng)用專家共識(shí)，為臨床診療規(guī)范使用NGS這一新型基因檢測(cè)技術(shù)提供了最新指引，讓我們期待，未來肺癌的診療，能夠進(jìn)入更加精準(zhǔn)的時(shí)代!