【原】全球首款治療骨髓纖維化的靶向藥物：魯索替尼

印塔健康 2020-12-23

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骨髓纖維化（MF）簡稱髓纖。也是一種非常罕見的疾病。而且發(fā)病原因未明。典型的臨床表現(xiàn)為幼紅細胞及幼粒細胞性貧血，并有較多的淚滴狀紅細胞，骨髓穿刺常出現(xiàn)干抽，脾常明顯腫大，并具有不同程度的骨質(zhì)硬化。

原發(fā)性骨髓纖維化癥（PMF）是一種造血干細胞克隆性骨髓增殖性疾?。∕PD）。原發(fā)骨髓纖維化的治療主要是支持治療，包括輸血。血小板增多可以給予羥基脲。低危、無癥狀的患者可以觀察不予治療。

2011年11月美國食品和藥物管理局（FDA）批準魯索替尼用于治療骨髓纖維化（MF）患者。

2017年3月10日，魯索替尼獲得中國CFDA批準用于中?；蚋呶５脑l(fā)性骨髓纖維化(PMF)、真性紅細胞增多癥繼發(fā)的骨髓纖維化（PPV-MF）或原發(fā)性血小板增多癥繼發(fā)的骨髓纖維化（PET-MF）患者的治療。

商品名：Jakafi（捷恪衛(wèi)）

通用名：ruxolitinib（蘆可替尼/魯索替尼）

靶點：JAK1/2

廠家：諾華

規(guī)格：5mg、10mg、15mg、20mg、25mg

美國獲批：2011年11月

中國獲批：2017年3月

獲批適應癥：骨髓纖維化、真性紅細胞增多、急性移植物抗宿主病

骨髓纖維化推薦劑量：起始劑量是根據(jù)患者的基線血小板計數(shù)：大于200×10^9/L：每次20 mg，每日兩次；100~200×10^9/L：每次15mg，每日兩次；50~100×10^9/L：每次5mg，每日兩次。

價格：5mg*60，約8000元

臨床數(shù)據(jù)

兩項隨機的Ⅲ期研究(STUDY1和2)在MF患者中進行(原發(fā)性MF、真性紅細胞增多癥后MF或原發(fā)性血小板增多癥后MF)。在這兩項研究中，根據(jù)國際工作組共識標準(IWG)，入組患者在肋緣下至少5厘米處可觸及脾腫大，且存在中度(2個預后因素)或高危(3個或更多預后因素)風險。

魯索替尼的初始劑量是基于血小板計數(shù)的。血小板計數(shù)在100~200×10^9/L的患者每次15mg，每天兩次；血小板計數(shù)大于200×10^9/L的患者每次20mg，每天兩次。

根據(jù)耐受性和療效對血小板計數(shù)在100~125×10^9/L之間的患者給予個性化劑量，最大劑量為20mg，每日兩次；對于血小板計數(shù)在75~100×10^9/L之間的患者，每日兩次，每次10mg；血小板計數(shù)在50~小于等于75×10^9/L之間的患者，每日2次，每次5mg。

STUDY1

STUDY1 (NCT00952289)是一項雙盲、隨機、安慰劑對照的研究，研究對象為309例對有效治療耐藥或不適合治療的患者。

入組患者的人群特征為：中位年齡68歲，其中65歲以上的患者占61%；男性占54%；50%的患者為原發(fā)性MF，31%的患者為真性紅細胞增多癥后MF，18%的患者為原發(fā)性血小板增多癥后MF；21%的患者在8周內(nèi)接受了紅細胞輸血；血紅蛋白中位數(shù)為10.5g/dL，血小板中位數(shù)為251×10^9/L；患者的中位可觸及脾長在肋緣以下16厘米，81%的患者的脾長在肋緣以下10厘米或更大；通過磁共振成像(MRI)或計算機斷層掃描(CT)測量的患者中位脾體積為2595 cm3(范圍為478 cm3到8881cm3)。(正常上限約為300 cm3)。

所有患者接受魯索替尼或安慰劑治療。本次試驗主要療效終點是在第24周MRI或CT測量的脾臟體積較基線減少35%或以上的患者比例，次要終點包括從基線到第24周的脾臟體積減少35%或更多的持續(xù)時間，以及根據(jù)修訂的骨髓纖維化癥狀評估表(MFSAF) v2.0測量的總癥狀評分減少50%或更多的患者比例。

STUDY2

STUDY2 (NCT00934544)是一項對219例患者的開放標簽隨機研究。

入組患者的人群特征為：中位年齡66歲，其中52%的患者年齡大于65歲；57%為男性；53%的患者為原發(fā)性MF，31%為真性紅細胞增多癥后MF，16%為原發(fā)性血小板增多癥后MF；21%的患者在8周內(nèi)接受了紅細胞輸血；血紅蛋白中位數(shù)為10.4g/dL，血小板中位數(shù)為236×10^9/L；患者的中位可觸及的脾長度在肋緣下15厘米，70%的患者的脾長度在肋緣下10厘米或以上。通過MRI或CT測量，患者的中位脾體積為2381 cm3(范圍為451 cm3到7765 cm3)。

本次試驗主要療效終點為經(jīng)MRI或CT測量，48周時脾臟體積較基線減少35%或更多的患者比例，次要終點是從基線到第24周，MRI或CT測量的脾臟體積減少35%或更多的患者比例。

試驗結(jié)果表明，STUDY1試驗中，兩組患者（魯索替尼 VS 安慰劑）在第24周MRI或CT測量的脾臟體積較基線減少35%或以上的患者比例為42% VS <1%。

STUDY2試驗中，兩組患者（魯索替尼 VS 安慰劑）在第48周MRI或CT測量的脾臟體積較基線減少35%或以上的患者比例為29% VS 0%。