【原】貝伐和安羅有什么區(qū)別？今天講講大分子、小分子抗血管藥 | 肺騰講堂

肺騰助手_ 2020-12-19

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一個(gè)肺騰病友群里被廣泛問到的問題，感覺每次幾句話也解釋不清楚，索性發(fā)篇文章詳細(xì)說一下。

這里我們先借用一下之前說“腦轉(zhuǎn)移用藥區(qū)別對(duì)待的圖”，這里面有一個(gè)有個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞從少到多，腫瘤體從小到大，都需要人體提供營養(yǎng)，而惡性腫瘤細(xì)胞又十分貪婪，需要比人體絕大部分正常細(xì)胞更多的營養(yǎng)，這樣腫瘤細(xì)胞聚集成的瘤體就會(huì)新生自己的血管，這一理論在1990年由美國哈佛大學(xué)Folkman博士提出，為之后抗腫瘤藥物研發(fā)的幾代科研工作者提供了重要指導(dǎo)。

其實(shí)人體自身沒有癌變的組織和細(xì)胞也有新生血管的功能，最典型的就是冠心病的新生血管和外周靜脈炎新生血管，也就是正常人體也會(huì)有血管內(nèi)皮生長因子-血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGF-VEGFR）系統(tǒng)的作用，那么這個(gè)VEGF-VEGFR系統(tǒng)怎么運(yùn)作呢？生理上的問題總是過于復(fù)雜，為了方便理解，我們可以認(rèn)為VEGF就是細(xì)胞發(fā)出的信號(hào)，VEGFR是血管內(nèi)皮增殖方面的信號(hào)接收器，分為三種：VEGFR - 1是為造血干細(xì)胞的招募和單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的遷移工作需要，VEGFR - 2調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，VEGFR - 3的調(diào)節(jié)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的功能。這其中，VEGFR - 2是最重要的新生血管受體，也是就說，抗血管方面的抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)，或清理信號(hào)（VEGF），或干擾接收（包括VEGFR - 2的VEGFR系列）。

“清理信號(hào)”，用可以結(jié)合VEGF的大分子靶向抗血管藥物貝伐珠單抗，恩度的作用機(jī)理研究還不明確，可能是“主要通過下調(diào)VEGF以及VEGFR來抑制血管生成”，這里我們就不討論了。

而國外已上市的大分子靶向抗血管藥物雷莫盧單抗卻不是這個(gè)派系的，歸屬下面那部分。

“干擾接收”，選擇以VEGFR-2為主要受體，不讓VEGF與VEGFR結(jié)合，也就不能給血管下達(dá)增生的指令，缺少營養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)輸線的腫瘤細(xì)胞只能張著大嘴，填不飽肚子。這方面的藥物實(shí)在太多，列個(gè)表吧。

原理上搞懂其實(shí)為了能帶來實(shí)際的應(yīng)用選擇合理性的提升，接下來看看這些藥物是怎么用的。

大分子血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑貝伐珠單抗

這是一個(gè)最初的臨床試驗(yàn)就充滿爭議的藥物，源于作為輔助藥物的貝伐珠單抗聯(lián)合化療對(duì)照單純化療，提高了中位無進(jìn)展時(shí)間，卻沒有提高總生存時(shí)間，于是，貝伐珠單抗就背負(fù)著這個(gè)狀態(tài)一直到去年公布一線聯(lián)合EGFR一代藥，仍舊是提高了中位無進(jìn)展時(shí)間，卻沒有提高總生存時(shí)間，今年部分聯(lián)合EGFR三代藥的臨床試驗(yàn)連中位無進(jìn)展時(shí)間都沒有提高，當(dāng)然，此類試驗(yàn)同時(shí)開了很多的組，結(jié)果還是未知數(shù)。

那么，問題出在哪里了？作為有靶向藥可用的患者，總生存時(shí)間的提升需要有治療主力藥物的突破性研究成果，例如EGFR一代藥確定靶點(diǎn)（適用人群），EGFR三代藥橫空出世，ALK二代、三代、“四代”藥相繼出現(xiàn)，還有RET融合、KRAS突變的靶向藥出現(xiàn)，這些成果都為針對(duì)的適用人群很大程度上提升了總生存期，但是作為輔助藥物的貝伐珠單抗不應(yīng)為總生存期負(fù)責(zé)，而是為用藥期間的無疾病進(jìn)展期負(fù)責(zé)，總生存期的延長是主要治療藥物的事。與此同時(shí)，就今年的抗血管藥物研究結(jié)果來說，如果患者總生存期不變，提升了靶向藥的用藥時(shí)間就減少了化療的用藥時(shí)間，這不是為患者的生存質(zhì)量提升做出了貢獻(xiàn)嗎？

與此同時(shí)，上表中我們也看到，國內(nèi)沒上市的大分子血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR-2）抑制劑雷莫蘆單抗（暫譯）的用法也是作為聯(lián)合治療的輔助藥物，效果同樣可以提升靶向藥的有效期，為晚一些進(jìn)入二線治療爭取了時(shí)間。

小分子血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）抑制劑幾乎都是多靶點(diǎn)的，在肺癌的治療中，我們選取最熱門的兩個(gè)已上市強(qiáng)效抗血管藥物，安羅替尼和阿帕替尼，二者在當(dāng)前的肺癌治療中也很少考慮其他靶點(diǎn)，幾乎當(dāng)做純粹的抗血管藥來用。與兩個(gè)大分子藥物不同，小分子藥物不需要作為治療的輔助藥物，可以單獨(dú)起作用，也可以在靶向治療耐藥的時(shí)候與一些靶向藥、化療藥聯(lián)用，相對(duì)比較獨(dú)立又靈活。

由于藥物的用法相對(duì)多樣化，很多臨床研究又正在進(jìn)行中，我們看一下根據(jù)肺騰真實(shí)世界觀察得到一些初步的比較結(jié)果吧。