概述

由于心肌細(xì)胞離子通道功能障礙而導(dǎo)致的一大類疾病稱為離子通道?。?/span>cardiac ion channelopathies，CICP）。CICP可分為遺傳性和獲得性兩大類。遺傳性CICP是由心臟特定的基因缺陷而導(dǎo)致的疾病，如長QT綜合征（long QT syndrome，LQTS）、短QT綜合征（short QT syndrome，SQTS）、Brugada綜合征（ Brugada syndrome ， BrS ）、 兒 茶 酚 胺 敏 感 型 多 形 性 室 性 心 動 過 速（catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia，CPVT）等。該類疾病能引起多種惡性心律失常，最終導(dǎo)致患者暈厥、心臟驟停，甚至心源性猝死?，F(xiàn)主要介紹遺傳性離子通道病。

病因和流行病學(xué)

LQTS 發(fā)病率估測為 1/2500 例活產(chǎn)嬰兒。SQTS 極為罕見，主要影響青壯年或嬰兒，具體發(fā)病率不詳。由于 BrS 患者異常心電圖表現(xiàn)往往是間歇性的，并有明顯的區(qū)域性，很難估計患病率，歐洲和美國的患病率較低，為 1/10 000～1/3300。歐洲國家 CPVT 的患病率為 1/10 000。

LQTS 中已有 13 種突變基因被發(fā)現(xiàn)，依次對應(yīng) KCNQ1、KCNH2、SCN5A、ANK2、KCNE1、KCNE2、KCNJ2、CACNA1C、CAV3、SCN4B、AKAP9、SNTA1和 KCNJ5。其中 KCNQ1（LQT1）、KCNH2（LQT2）及 SCN5A（LQT3）為常見的致病基因，約占遺傳性 LQTS 基因檢測確診患者的 92％。中國 LQTS 發(fā)病群體中，以 LQT2 型最為常見。短的 QT 間期反映了心肌細(xì)胞跨膜離子流的紊亂，表現(xiàn)為心肌細(xì)胞動作電位和有效不應(yīng)期縮短。在內(nèi)、外各種理化因素的作用下，心肌興奮性增加，離散度增大，復(fù)極不均勻，較易出現(xiàn)折返激動和多種類型心律失常。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn) SQTS的 7 種基因型，KCNH2（SQTS1），KCNQ1（SQTS2），KCNJ2（SQTS3），CACNA1C（SQTS4），CACNB2b（SQTS5），CACNA2D1（SQTS6）和 SCN5A（SQTS7）。

BrS 主要是一種由 SCN5A 鈉離子通道基因突變引起的常染色體顯性遺傳病。發(fā)生機(jī)制是動作電位 0 期鈉電流的減弱，使得一過性外向鉀電流（Ito）電流明顯增大，從而引起動作電位時程縮短；心室肌細(xì)胞內(nèi)、中、外三層存在離子通道表達(dá)差異，其電生理特性各異，當(dāng)各種理化因素引起心外膜細(xì)胞動作電位明顯縮短時，心外膜心內(nèi)膜之間跨膜電位差增大，易出現(xiàn)二相折返性心律失常。目前認(rèn)為與 BrS 相關(guān)的基因有 SCN5A（BrS1）、GPD1-L（BrS2）、CACNA1C（BrS3）、CACNB2b（BrS4）、SCN1B（BrS5）、KCNE3（BrS6）、SCN3B（BrS7）和 KCNJ8（BrS8）。

CPVT 發(fā)生心律失常的基礎(chǔ)可能是心肌細(xì)胞鈣紊亂及鈣超載誘發(fā)的動作電位晚期后除極（DADs）。目前發(fā)現(xiàn)與 CPVT 有關(guān)的突變基因有 RyR2（CPVT1）、CASQ2（CPVT2）、CALM1（CPVT3）、TRDN（CPVT4）和 KCNJ2（CPVT5）。RyR2 是編碼調(diào)控心臟鈣穩(wěn)態(tài)蛋白之一，調(diào)控心肌細(xì)胞動作電位中鈣觸發(fā)的鈣釋放，其基因突變占據(jù)臨床診斷的 CPVT 患者的 55％～60％。

臨床表現(xiàn)

LQTS 包括以下幾種類型：Romano-Ward 綜合征（RWS）、Jervell-LangeNielsen 綜合征（JLNS）及 Timothy 綜合征。RWS 為常染色體顯性遺傳，其中1～3 亞型占 97％，臨床多見，發(fā)病率約為 1/2000。主要表現(xiàn)為 QT 延長和暈厥或者致死性心律失常。LQT 1 和 2 型常在勞累、運動和情緒緊張時發(fā)作，LQT 3 型常在睡眠時發(fā)作。JLNS 伴內(nèi)耳感音神經(jīng)性聽力下降，為常染色體隱性遺傳疾病，比 RWS 更少見。Timothy 綜合征為長 QT 綜合征 8 型，致病基因CACNA1C，患病率非常低，迄今為止全世界僅報道 25 例，是一種罕見的多器官障礙的遺傳性疾病。其主要臨床表現(xiàn)為 LQT 綜合征，合并指/趾畸形，先天性心臟病、異常面容、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或孤獨癥。對 LQTS 發(fā)病特征簡要總結(jié)如下：

1. 發(fā)病年齡小，女性多見。

2. 常有暈厥或猝死家族史。

3. 不同基因型和表現(xiàn)型，可累及鉀、鈉、鈣通道。常有特征性尖端扭轉(zhuǎn)性室速（TdP），導(dǎo)致暈厥或猝死。

4. ECG 表現(xiàn)為 QT 間期延長。

5. 心電圖一般有如下特征：①表現(xiàn)為 QT 間期延長，短-長-短周期現(xiàn)象誘 發(fā)；②心室率 160～240bpm，QRS 波振幅與形態(tài)圍繞等電位線扭轉(zhuǎn)，5～20 個 心動周期主波圍繞基線扭轉(zhuǎn)一次，多數(shù)能自行終止；③ATP 較難終止 TdP。 SQTS 患者首次發(fā)病可早至出生后第 1 年、晚至 80 歲。

SQTS 患者臨床表現(xiàn) 取決于并發(fā)心律失常的種類及伴隨其他系統(tǒng)功能異常。其發(fā)病特點主要有：①好 發(fā)于年輕人，心臟檢查常無器質(zhì)性疾病，血液生化檢查正常；②可無癥狀或表現(xiàn) 為心悸、頭暈，重者暈厥、猝死，易合并房顫；③ECG 表現(xiàn)為 QT 間期明顯縮短， T 波多高尖；④室性心律失常多表現(xiàn)為室顫（VF）。

 Brugada 綜合征具有明顯的遺傳異質(zhì)性和家族遺傳傾向，為常染色體顯性遺 傳病。臨床疾病譜較寬，有無癥狀基因攜帶者和反復(fù)暈厥及猝死者，其中約 60％ 有家族史。其臨床特點主要有：①中青年多發(fā)，40 歲為高峰，男性患者多見，亞 洲人群高發(fā)；②患者心臟結(jié)構(gòu)正常；③竇性心律時 ECG 示右束支傳導(dǎo)阻滯 （RBBB），V1～V3 導(dǎo)聯(lián) ST 段抬高；④室性心律失常多為多形性室速或 VF，可 導(dǎo)致暈厥或猝死。部分室性心律失?？勺孕薪K止，ATP 較難終止此類心律失常。

CPVT 多數(shù)患者在 10～20 歲出現(xiàn)癥狀，3 歲以前發(fā)病的患者非常罕見。臨床 發(fā)病特點：①無器質(zhì)性心臟病的兒童、青少年多發(fā)。臨床上以運動或情緒激動引 起的雙向、多形性室速，暈厥和猝死為主要特征。②不能解釋的運動或兒茶酚胺 誘發(fā)雙向室速或多形性室性早搏（VPB）或室速（VT）。③運動試驗或滴注腎上 腺素可誘發(fā)室性心律失常。④其典型心電圖特點為：雙向性室速，額面導(dǎo)聯(lián) QRS 電軸逐級輪替 180°變換；隨著運動負(fù)荷的增加，室性心律失常越來越復(fù)雜：單 個室性期前收縮（PVC）-室早二聯(lián)律→非持續(xù)性 VT→持續(xù)性 VT→VF。

輔助檢查

1.實驗室檢查 一般實驗室化驗指標(biāo)并無特殊提示?？梢悦鞔_有無電解質(zhì)異 常、心肌損害等。

2.心電圖和動態(tài)心電圖 心電圖會顯示以上疾病的異常表現(xiàn)（QT 間期、ST- T 等）。動態(tài)心電圖有可能會發(fā)現(xiàn)室性心律失常。

3.運動心電圖 通過運動負(fù)荷有可能誘發(fā)心電的異常。

4.影像學(xué) 超聲心動圖和心臟核磁檢查未發(fā)現(xiàn)有心臟結(jié)構(gòu)的異常。

5.基因檢測 陽性結(jié)果有助于臨床診斷。

診斷

目前多采用Schwartz評分系統(tǒng)進(jìn)行LQTS的診斷，包括心電圖、臨床病史和家族3個部分。

1.心電圖表現(xiàn)（排除了可能導(dǎo)致的藥物或疾病） 

（1）QTc≥480毫秒：3分；460～470毫秒：2分；450～459毫秒（男性）：1 分；

（2）運動負(fù)荷試驗結(jié)束后第4分鐘QTc≥480毫秒：1分；

（3）尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速：2分；

（4）T波交替（TWA）：1分；

（5）3個導(dǎo)聯(lián)存在T波切跡：1分；

（5）靜息心率低于相應(yīng)年齡的第2百分位數(shù)（僅限于兒童）：0.5分。

2.臨床病史

（1）暈厥（TdP和暈厥中只能選1項計分）：應(yīng)激引起：2分，非應(yīng)激引起： 1分；

（2）先天性耳聾：0.5分。

3.家族史（同一家族成員滿足下列兩項標(biāo)準(zhǔn)時，不累積計分）

（1）家族成員中有患LQTS者：1分；

（2）一級親屬在30歲以前有不明原因的心臟性猝死：0.5分。

 兩項表現(xiàn)相加最終評分：≤1分為低概率，1.5～3分為中等概率，≥3.5分為 高概率。

 SQT 診斷有相應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)（修訂的 Gollob 標(biāo)準(zhǔn)）：

1. 心電圖 QTc＜370 毫秒：1 分；＜350 毫秒：2 分；＜330 毫秒：3 分；J 點 -T 波峰間期＜120 毫秒：1 分。

2. 臨床病史（心電圖表現(xiàn)至少有 1 分時才能進(jìn)行該項評分） 心臟驟停病史： 2 分；有記錄的多形性室速或者室顫：2 分；原因不明暈厥：1 分；房顫：1 分。

3. 家族史（心電圖表現(xiàn)至少有 1 分時才能進(jìn)行該項評分） 一級或者二級親屬 SQTS 可能性極大：2 分；一級或者二級親屬尸檢陰性的心源性猝死：1 分； 嬰兒猝死綜合征家族史：1 分。

4. 基因檢測（心電圖表現(xiàn)至少有 1 分時才能進(jìn)行該項評分） 陽性：2 分；罪 犯基因中意義不明的突變：1 分。≥4 分高度可能；3 分中度可能；≤2 分低度可 能。

Brs 診斷標(biāo)準(zhǔn)可簡單歸納為 1+1/5 的診斷方式：1 是指患者有自發(fā)性或誘發(fā)的 1 型 Brugada 波；1/5 是指患者另需滿足以下 5 個條件中的一個。Ⅰ型 Brugada 波 型指心電圖上 ST 段穹窿樣抬高≥2mm，J 點抬高伴 T 波倒置，ST-T 形態(tài)為下斜 形；必要時可以通過提高右胸導(dǎo)聯(lián)心電圖的記錄位置和藥物激發(fā)來獲得典型的 1 型 Brugada 波（圖 14-1）。5 個條件包括：①患者本人有心室顫動、多形性室速； ②患者本人有暈厥或夜間瀕死呼吸；③患者本人電生理檢查可誘發(fā)室顫、室速； ④家族成員有 45 歲以下猝死者；⑤家族成員有 1 型 Brugada 波。

 CPVT 診斷依據(jù)：①心律失常的發(fā)生與腎上腺素分泌增多（運動或情緒激動） 有關(guān)；②心律失常發(fā)生時表現(xiàn)為典型的雙向性室速，而在休息時心電圖無明顯異 常；③心臟結(jié)構(gòu)正常。

診斷方法：①運動試驗，在 CPVT 患者運動能誘發(fā)心律失常，故可用于診斷、86 調(diào)整藥物劑量和監(jiān)測病情；②藥物激發(fā)試驗，去甲腎上腺素或腎上腺素激發(fā)試驗 有助于臨床診斷，有文獻(xiàn)報道腎上腺素激發(fā)試驗的陽性率高于運動試驗；③其他， 動態(tài)心電圖、植入式環(huán)形記錄器等長程檢測有助于檢出 CPVT。

鑒別診斷

LQT 需要與藥物或其他疾病所致的 QT 間期延長相鑒別。SQT 則應(yīng)排除其 他可能導(dǎo)致 QT 間期縮短的原因，包括正常變異、高鉀血癥、酸中毒、高鈣血癥、 過熱、洋地黃類藥物的作用、乙酰膽堿或兒茶酚胺的作用等。Brs 則需要排除其 他可以導(dǎo)致類似心電圖表現(xiàn)的疾病，例如早期復(fù)極綜合征、致心律失常右室心肌 病、急性心包炎、急性心肌缺血或心肌梗死、變異型心絞痛、急性腦卒中、中樞 或自主神經(jīng)系統(tǒng)異常、肺栓塞、主動脈夾層、維生素 B1 缺乏、高鉀血癥、高鈣 血癥、漏斗胸、低體溫癥、縱隔腫瘤或心包積血壓迫右室流出道等。CPVT 需要 與 LQT、致心律失常性右心室心肌病和 Andersen Tawil 綜合征相鑒別。洋地黃中 毒也可以引起雙相室性心動過速。

治療

主要為生活方式調(diào)整、藥物治療、器械治療和其他治療。對遺傳性心臟離子 通道病進(jìn)行危險分層，風(fēng)險評估，可幫助臨床醫(yī)師制定正確的臨床決策。長QT綜 合征危險分層因素包括QTc長短、T波電交替及存在2個致病基因變異等；Brs危險 分層因素主要有基因變異及碎裂QRS波；CPVT危險分層因素包含心臟驟停病史、 發(fā)病年齡及是否使用β受體拮抗劑。攜帶KCNQ1基因突變的SQTS更易發(fā)生心律 失常，或需積極的預(yù)防治療措施。

1.生活方式調(diào)整 包括避免激烈的體育活動或者過度勞累。LQTS1患者應(yīng)避 免劇烈運動，尤其是游泳，所有的LQTS患者均應(yīng)避免使用延長QT間期或者降低 血鉀的藥物，如Ⅰa和Ⅲ類抗心律失常藥物，如奎尼丁、丙吡胺、胺碘酮，大環(huán)內(nèi) 酯類和喹諾酮類抗生素、非鎮(zhèn)靜抗組胺藥、三環(huán)類抗抑郁藥和精神科用藥等。避 免減肥、腹瀉等因飲食或代謝失衡造成的電解質(zhì)紊亂（低鉀、低鎂、低血鈣等）。 CPVT患者應(yīng)避免運動、應(yīng)激和強(qiáng)烈的情感刺激。

2.藥物治療 除非有禁忌證， 否則對有癥狀的QT間期肯定延長的LQTS患者應(yīng)該給予β受體阻滯劑。首選普萘洛爾，不能堅持可用納多洛爾、長效美托洛爾、 卡維地洛、阿羅洛爾，避免使用短效美托洛爾。據(jù)臨床研究，普萘洛爾比納多洛 爾和美托洛爾顯著縮短QTc；美托洛爾的無事件生存時間顯著短于普萘洛爾和納 多洛爾；美托洛爾應(yīng)用期間心臟事件增加。對于所有伴自發(fā)性或者明確應(yīng)激誘導(dǎo) CPVT患者，也推薦使用β受體拮抗劑治療。對于拒絕植入ICD、存在植入ICD的 絕對禁忌證或植入ICD會產(chǎn)生問題的極年輕患者以及因復(fù)發(fā)性室性心律失常導(dǎo) 致ICD頻繁放電的SQT患者，推薦使用可延長QT間期的藥物奎尼丁。同樣，對于 不適合植入（嬰幼兒患者）或者不能、拒絕植入ICD的Brs患者，也可以考慮奎尼 丁治療。對于β受體拮抗劑治療后仍然發(fā)生室性心律失常、暈厥的CPVT患者，可 考慮使用維拉帕米，同時合并或不合并使用β受體拮抗劑。

 3.植入型自動心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（AICD） 用于心臟停搏復(fù)蘇者、合理β受體 阻滯劑治療中仍持續(xù)昏厥者以及β受體阻滯劑禁忌的LQT和CPVT患者。AICD也 是唯一有效預(yù)防SQTS和Brs患者猝死的治療方法。 4.其他 對于上述治療方法無效或病情仍進(jìn)展迅速的LQT和CPVT患者，可以 考慮切除左側(cè)高位胸交感神經(jīng)節(jié)。然而其能否實現(xiàn)穩(wěn)定的長程抗心律失常作用， 尚有待大規(guī)模臨床研究證實。