【原】線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作

baby諾安 2020-12-12

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一、疾病概述

線粒體腦肌病伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke like episodes，MELAS)是最常見的線粒體病之一。該病具有母系遺傳、多系統(tǒng)受累的特點^[1]。80%的MELAS是由位于線粒體基因MT - TL1上m. 3243A>G所致，至今已發(fā)現(xiàn)有約46種線粒體基因突變與MELAS的發(fā)生有關^[2,3]。MELAS在英國人群中的發(fā)病率為12. 48/100 000，日本人群的發(fā)病率為0. 18/100 000^[4.5]。目前，國內尚無MELAS發(fā)病率的報道。

二、臨床特征

主要表現(xiàn)為青少年卒中樣發(fā)作，發(fā)作年齡多在40歲之前。以突發(fā)的頭痛，嘔吐，癲癇，偏癱，皮質盲偏盲為主訴，常伴有聽力損害，身材矮小，周圍神經(jīng)損害等表現(xiàn)。實驗室檢查可以發(fā)現(xiàn)腦脊液乳酸或靜息血乳酸升高。頭顱MRI掃描可見非血管分布的急性局灶病變，以顳頂枕葉受累多見，TIWI等或低信號，T2WI及FLAIR高信號。急性期MRS可見乳酸峰。肌肉活檢發(fā)現(xiàn)破碎紅，／藍纖維或細胞色素氫化酶活性異常^[4，6，7]。

三、診斷

根據(jù)母系遺傳家族史、典型臨床表現(xiàn)、肌肉活檢提示線粒體功能損害及基因檢測結果可以明確診斷。2012年，日本學者提出MELAS診斷標準包括兩部分：第一部分為臨床特征（共5條）：頭痛伴嘔吐、癲癇、偏癱、皮質盲或偏盲，頭顱影像學中可見急性局部病灶。第二部分為線粒體受損的證據(jù)（共3條）：腦脊液乳酸或靜息血乳酸升高，或者有線粒體相關的酶活性降低，肌肉活檢提示線粒體病，明確的MELAS致病基因突變。至少滿足以上標準的4條（每一部分2條）時為確診^[4]。

四、鑒別診斷

1．病毒性腦炎

非流行性病毒性腦炎中以單純皰疹病毒較為常見，常有前驅感染、發(fā)熱、意識障礙、伴或不伴抽搐及腦電圖異常，頭顱MRI掃描常見額顳葉的炎癥性異常信號，腦脊液檢查中可發(fā)現(xiàn)病毒抗體陽性。但患者不會出現(xiàn)發(fā)育異常和多系統(tǒng)累及，無家族史，肌肉病理及基因檢測均正常。病毒性腦炎通常為單向

病，而MELAS為反復發(fā)作性疾病。

2．腦血管炎

又稱中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎，病因尚未明確，普遍認為是一種自身免疫反應導致的血管性疾病。臨床表現(xiàn)多樣，可急性或慢性，相對特征性的主要表現(xiàn)是：頭痛伴多灶性神經(jīng)功能缺損和（或）彌漫性腦功能損害。CTA、MRA、DSA檢查有助于發(fā)現(xiàn)血管改變，可呈串珠樣或葫蘆樣改變?？购丝贵w譜有助于發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性血管炎的病因，腦脊液特定微生物染色和培養(yǎng)有助于發(fā)現(xiàn)感染性血管炎。病理診斷是金標準。

3．青年腦梗死

發(fā)病年齡為14～44歲，占所有腦梗死的11. 4%～33. 5%，常見的危險因素包括動脈疾病、心源性疾病及血液系統(tǒng)疾病，臨床癥狀以神經(jīng)功能缺失常見。影像學上雖與線粒體病較為相似，但線粒體病的病灶往往不符合血管分布。

五、治療

MELAS的治療包括非基因治療和基因治療。非基因治療的方法有：①針時提高呼吸鏈功能。例如．補充肉堿、輔酶oio、維生素Bi（硫胺素）、琥珀酸、葉酸、艾地苯醌等；②改善內皮細胞功能及微循環(huán)，如精氨酸；③去除的有害代謝產(chǎn)物，如乳酸；④對癥治療，如控制癲癇發(fā)作，糾正內分泌失調和治療

糖尿??；⑤手術，如校正眼瞼下垂或人工耳蝸植入改善聽力損失，心臟移植治療心肌病等^[8-13]。

基因治療是針對病因的有效治療方法，包括：①PGC -1a，PGC - lp和PRC增強線粒體生物合成；②復合物mdivi -1可以增強線粒體的融合與分裂；③調節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)的異常；④細胞質轉移或利用有效的極體，去除突變的線粒體基因，避免后代再次出現(xiàn)同類疾病。但由于目前均為實驗室結果，尚無明確的臨床實驗證實，用于臨床尚有待時日^[7,12]。

六、典型病例

男，19歲，上海人。因“頭痛，頭暈，視物不清伴發(fā)作性肢體抽搐9天”入院。患者9天前，上午8：00無明顯誘因出現(xiàn)視物不清，自述不能看到左側物體，14：00出現(xiàn)頭暈、行走不穩(wěn)，無視物旋轉，下午16：00出現(xiàn)頭痛，右側顳部、枕部持續(xù)性脹痛，伴嘔吐，嘔吐物為胃內容物，無嘔血，17：00出現(xiàn)頭頸部偏向左側抽搐，伴左側上下肢抽搐，進而出現(xiàn)四肢抽搐，伴意識不清、雙眼向上凝枧，持續(xù)時間約1 min。期間，無口吐白沫，無唇舌咬傷。至23：00左右類似發(fā)作共4～5次。病程中無發(fā)熱，無肢體麻木，無耳嗚耳聾，無嗆咳。出生史無殊。母親身材矮小，雙耳聽力下降。體格檢查：T：37℃，P：98次／分，R：20次／分，BP：120/80 mmHg，身高165 cm，體重45蠔，神清，身材矮小，檢查合作。雙眼左側偏盲，四肢肌張力可，肌力5級，腱反射存在，病理反射未引出。實驗室檢查：血常規(guī)、肝腎功能、電解質、血糖等均正常范圍內。空腹血乳酸3. 21 mmol/L。腦電圖檢查：不正常腦電圖，兩側半球可見中一大量高幅o波，尖慢波，呈周期性發(fā)放，右側明顯。肌電圖檢查：肌源性損害，合并周圍神經(jīng)損害，脫髓鞘為主。頭顱MRI 掃描：右側顳頂葉見Tl低信號，T2高信號，水抑制反轉回波(FLAIR)高信號，選定病灶區(qū)域磁共振波譜(MRS)乳酸峰升高（見圖1、圖2）。肌肉病理HE染色和改良Gomori三色染色(MGT)可見破碎紅／藍纖維，細胞色素氧化酶染色可見部分纖維活性降低?；驒z測發(fā)現(xiàn)患者及其母親均攜帶m. 3243A>G線粒體基因突變（見圖3）。結合患者臨床、影像、病理及基因檢測結果確診為線粒體腦肌病伴乳酸血癥和腦卒中樣發(fā)作。