一名22歲的婦女出現(xiàn)雙下肢感覺異常、視覺暗點和無痛性雙眼視覺喪失超過5個月。核磁共振成像顯示視神經(jīng)交叉(圖1、圖2和圖3)、第四腦室底部和丘腦(圖2、圖4-6)以及脊髓中央灰質(zhì)(圖3)附近的T2高信號。

腦脊液分析顯示葡萄糖和乳酸升高；寡克隆帶、免疫球蛋白G指數(shù)和水通道蛋白-4抗體為陰性。她的舅舅患有Leber遺傳性視神經(jīng)病變(LHON)，遺傳分析證實了m.3460 G> A線粒體DNA點突變。

圖1：脊髓和視神經(jīng)的MRI表現(xiàn)

頸椎矢狀位T2加權像（A）顯示脊髓廣泛的灰質(zhì)高強度和輕度腫脹。眼眶的冠狀T2加權圖像（B）顯示視神經(jīng)在交叉點（星號）附近的中央高強度信號。冠狀后對比T1加權圖像（C）顯示左側視神經(jīng)頂端段增強（箭頭）。

圖2：腦部核磁共振成像結果

大腦矢狀面T2加權液體衰減反轉恢復（FLAIR）圖像（A-C，從左到右）和軸向T2加權FLAIR圖像（D和F）顯示，前庭核區(qū)，丘腦（箭頭）和第四腦室底部對稱性高信號。軸向擴散加權成像（E和G）顯示相應的限制性擴散?？梢娂顾杷[（B）。

 LHON通常由于自由基氧化損傷導致亞急性雙側視力喪失，從而導致選擇性視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞喪失。然而，合并視神經(jīng)病變和廣泛性脊髓病的Leber“加”病很少見。脊髓損傷的機制尚不清楚。

線粒體系1857年瑞士解剖學家及生理學家阿爾伯特·馮·科立克在肌肉細胞中發(fā)現(xiàn)的顆粒狀結構。1898年德國科學家命名為“mitochondrio，線粒體”。1981年Anderson等人完成了人類線粒體基因組的全部核苷酸序列的測定。在線粒體1000多種蛋白質(zhì)中，線粒體僅能自身合成十余種。其余大部分蛋白質(zhì)在細胞質(zhì)中合成，由核基因編碼后，定向的轉運到線粒體的。線粒體是真核細胞的能量代謝中心，其內(nèi)膜上富含呼吸鏈-氧化磷酸化系統(tǒng)的酶復合體，通過電子傳遞和氧化磷酸化生成的AIP，為細胞提供進行生命活動的能量。

線粒體的基因組是獨立于細胞核染色體(n DNA)外的線粒體DNA(wt DNA)。1988年Wallace等首次發(fā)現(xiàn)第一個mt DNA突變以來，首次把mt DNA突變與線粒體遺傳病群系起來，目前已發(fā)現(xiàn)100多個與疾病相關的mt DNA突變，而這第一個突變mt DNA就是在Leber遺傳性視神經(jīng)病變(leber hereditary optic neuropathy，LHON)的患者身上發(fā)現(xiàn)的。歸屬于線粒體神經(jīng)病(MN)的一個亞型，伴糖尿病的線粒體遺傳綜合征。

1 Leber遺傳性視神經(jīng)病變(LHOW)的認識

LHOW是首個被確定的線粒體遺傳病的亞型，1958年Von Graefe等首先報告了本病。早在1871年德國醫(yī)生Theodor Leber收集了16個家系55例病人首先描述了該病的臨床特征，是一種符合母系遺傳的致盲性視神經(jīng)疾病，因主要癥狀為視神經(jīng)退行性變，故又稱leber視神經(jīng)萎縮，主要表現(xiàn)為雙眼同時或先后、急性或亞急性發(fā)作、無痛性的中心視力下降。1972年Ekksen提出本病為mt OWA突變所致。1988年Wallace等首先報道G11778A突變導致LHON以來，LHON被首次確定為線粒體遺傳病的致盲性眼病。目前報道與LHON有關的位點有50多種，95%以上的LHON是由mt DNA三個原發(fā)性突變G11778A、G3460A、T14484C引起，三個位點均位于電子呼吸鏈復合體I編碼亞基。攜帶有致病mt DNA突變的人群中，約有50%男性，10%女性發(fā)展成LHON。

2 Leber遺傳性視神經(jīng)病變的臨床特征

本病男性居多，西方發(fā)病率男女比3~9∶1，發(fā)病年齡跨度較大，最小1歲，最大大于80歲，常于15歲~35歲時發(fā)病，主要累及視盤黃班束狀纖維，導致視神經(jīng)退行性變。臨床上一般可分為：臨床前期，急性期、亞急性期、慢性萎縮期，可雙眼同時或先后起病，呈無痛性視神經(jīng)病變，起病初期視盤充血，邊緣輕度模糊，繼而視盤蒼白。

傳統(tǒng)曾將LHON分四期：

(1)母系成員突變基因攜帶者為臨床前期眼底改變，可見視盤充血水腫，微血管擴張彎曲，纖維層水腫混濁，熒光素眼底血管造影(FFA)見靜脈充血，動靜脈分流；

(2)急性期：典型的視野缺陷是視中心暗點，開始視力模糊，視覺云狀陰影，25%同時，75%先后發(fā)病。4~6周降到最低點，嚴重者僅能數(shù)指或失明?？砂樯X障礙，視反化射減弱。眼底鏡檢查可見視核神經(jīng)血管變性，視神經(jīng)纖維層凸出；眼底檢查：前期征更明顯，可見盤周出血，F(xiàn)FA顯示充盈時間更快，視盤顳上下方有豐富的動靜脈分流枝，顳側部分血管壁可出現(xiàn)熒光滯留現(xiàn)象，而盤斑血管示減少，充盈減慢。

(3)慢性期：視神經(jīng)纖維層逐漸變性、萎縮。一般在發(fā)病半年后，視力嚴重下降，眼底視盤花白，神經(jīng)纖維層變薄，失去光澤；FFA顯示視盤熒光充盈延遲、動脈明顯變細，視盤血管明顯減少。

(4)后遺癥期：大多數(shù)CHON患者的視力嚴重喪失，而多為永久的。還發(fā)現(xiàn)不同的遺傳基因位點，表達的臨床有一定差異。比如：T14984C突變的患者臨床表現(xiàn)較輕，預后最好，50%患者尚存在視力恢復的情況；其次是G3410A突變，約22%患者視力可由不同程度的恢復；最嚴重的是G11778A實變患者，視力傷害最嚴重，可完全喪失至光感。應用OCT評價LHON的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(RNFL)，Perbaboni和Savini等人研究顯示：早期除顳側例外，RNFL均增厚；晚期各象限RNFL均明顯變薄。

除視覺功能障礙外，還可伴有腦、骨骼肌、心臟、胰腺等受累癥狀；癲癇、頭痛、錐體束組、遠端肢體肌張力降低、心律失常、糖尿病、蝶鞍擴大等其它線粒體病癥狀。流行病學資料中國尚未報導，在英國北部約為1∶25000，芬蘭為1∶40000。

3 LHON的遺傳特征

自1988年Wallace等首次報道G11778A突變導致LHON以來，目前已知90%~95%的LHON由mt DNA三個原發(fā)致病突變之一所致：G3460A、G11778A、T14484C。而G11778A突變又占三個原發(fā)突變的90%以上。有一些臨床上診斷為LHOW的病人未發(fā)現(xiàn)上述三個突變位點，推測可能還存在其它少見的基因突變位點：另外尚有不少報導mt DNA突變基因位點T4216C、G7444A、G15257A、G13708A、G15812A、G9804A、G9438A、A4917G等認為不是主導位點，而在LHON發(fā)病中起協(xié)同作用

4 LHON發(fā)生的病理生理

悉知mt DNA是生命體的能量提供中心，尤其是通過電子傳遞及氧化磷酸化(OXPHOS)系統(tǒng)(即呼吸鏈)，以ATP的形式產(chǎn)能。mt DNA共有16569個堿基對，含37個基因：包括22個編碼轉運核糖核酸(tR-NA)、2個編碼核糖體積糖核酸(rRNA)和13條多肽鏈的信使核糖核酸(mRNA)；細胞色素B、細胞色素C的氧化酶的Co I、CoⅡ、CoⅢ亞單位、ATP合成酶的2個亞單位(ATPase6，8)以及NADH-Co Q還原酶中的7個亞單位(ND₁、ND₂、ND₃、ND₄、ND_4L、ND₅、ND₆)。電子傳遞鏈存在于線粒體內(nèi)膜，由多種酶組成，一般稱為復合體，復合體I：NAOH-Q還原酶、黃素單核苷酸(FMN)、Fe-s；復合體Ⅱ：琥珀酸Q還原酶、黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、細胞色素b(Cyth)；復合體Ⅲ：細胞色素還原酶、細胞色素b(cy+b)、Fe-s；細胞色素C1(Cytc1)；復合體Ⅳ：細胞色素氧化酶、Ca A、細胞色素α(Cyta)、細胞色素α3(Cyta3)、Cu B等。復合酶1是電子傳遞鏈上最大的一個酶復合物，主要是NADH脫氫酶。LHON的致病基因突變均可引起編碼該酶復合物蛋白亞基結構的改變，削弱復合物I與輔酶Q之間的相互作用，致使線粒體功能和活性下降。

因所有LHON原發(fā)突變位于含復合體I的功能亞單位，故呼吸鏈傳遞功能改變導致ATP生成不足和ROS生成增加。研究表明視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞(RGCs)內(nèi)線粒體活性氧(ROS)含量增加，均支持細胞死于凋亡。使得RGCs的軸漿運輸阻滯，視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層腫脹、變性，RGCs功能損害而導致視力下降。視神經(jīng)萎縮。視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞對于細胞內(nèi)氧化劑、還原劑含量輕微的不平衡或者過氧化物含量的增化異常敏感；因此視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞可能首先受累發(fā)生變性和凋亡而導致LHON。

1988年Wallace等發(fā)現(xiàn)LHON患者氧化磷酸化復合物I(NACH)脫氧酸的ND4亞單位基因第11778位點的堿基由G置換為A。研究發(fā)現(xiàn)11778位點突變使復合物I的活性下降0%~50%，而使以NADH為底物的細胞呼吸率減少30%~50%，使復合物I與NADH相連的脫氧酶之間作用被減弱。3460突變位點使復合物I活性降低達60%~80%，使以NADH為底物的細胞呼吸鏈減少約30%~50%，另外3460突變位點也是復合物I-中輔酶Q的結合位點，從而使其與輔酶Q的作用被削弱；

Johns等在1992年發(fā)現(xiàn)14484位點mt DNA突變使ND6亞基第64位低度保守的甲硫氨酸變?yōu)槔i氨酸，取代影響復合物I與輔酶Q的結合，復合物I的特異性活性下降0%~65%，以NADH為底物的細胞呼吸減少10%~20%。

5 LHON的臨床處理

此病預后并不都好，比如T14484C突變的患者，約50%還可以存在視力。因此，還提倡早期的預防與干預。急性期常采用激素療法。建議攝取含天然抗氧化的全食品：粗糧、蔬菜、水果等。也可以使用抗氧化劑：硫鋅酸、維生素E、輔酶Q10、維生素C、葉酸等。