Creutzfeldt-Jakob病(克-雅氏病，CJD)又稱皮質(zhì)-紋狀體-脊髓變性、亞急性海綿狀腦病或傳染性海綿狀腦病(TSE)，是由朊蛋白(PrP)感染所致的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。

本病臨床特點(diǎn)是迅速進(jìn)展性癡呆、肌陣攣、特征性腦電圖、頭MRI特殊表現(xiàn)；其神經(jīng)病理學(xué)特點(diǎn)是海綿樣變性、神經(jīng)元缺失和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生。

本病進(jìn)展性、致死性、可傳播性成為一個(gè)醫(yī)學(xué)難題。根據(jù)患者罹患病因，CJD主要分為：散發(fā)型CJD(sporadic CJD，sCJD)、遺傳/家族型CJD(geneticor familial CJD，f/gCJD))、變異型CJD(variantCJD，vCJD)，其中以散發(fā)型CJD最為常見，約占85%~90%。本文主要探討sCJD。

1.1 一般資料

2014-2016年我院神經(jīng)內(nèi)科臨床診斷為sCJD的患者37例。男19例，平均發(fā)病年齡56.8歲，女18例，平均發(fā)病年齡60.3歲，平均病程5.3月。

1.2 首發(fā)臨床表現(xiàn)

記憶力下降17例；頭暈7例；言語障礙3例；視物模糊3例；精神行為異常2例；肢體無力2例；失眠1例；行走不穩(wěn)1例；復(fù)視1例。

1.3 臨床表現(xiàn)及體征

迅速進(jìn)展性癡呆患者37例；肌陣攣24例；雙側(cè)巴氏征陽性14例，單側(cè)巴氏征陽性2例；言語不清6例；失語13例；共濟(jì)失調(diào)13例；肌張力增高11例；腱反射活躍18例；不自主運(yùn)動(dòng)2例；無動(dòng)性緘默1例。

1.4 輔助檢查

1.4.1 腦脊液檢查

14-3-3蛋白陽性22例，陰性14例。1例未做。腰穿壓力增高5例，增高范圍為185~235mmH₂O，白細(xì)胞數(shù)增高2例，分別為10×10⁶/L和22×10⁶/L，蛋白增高7例，增高范圍為50~142mg/dl。

1.4.2 影像學(xué)檢查

共35例患者于我院住院期間行頭MRI檢查。2例于住院前1周內(nèi)行頭MRI。在T2WI/FLAIR/DWI上表現(xiàn)為雙側(cè)大腦額、顳、頂、枕葉皮層廣泛高信號(hào)35例，特別是在DWI相上，可見對(duì)稱或非對(duì)稱“花邊征”31例，合并尾狀核，豆?fàn)詈水惓Ｐ盘?hào)12例；或合并雙側(cè)海馬萎縮2例。見圖1。

圖1：頭MRI檢查患者雙側(cè)額、顳、頂、枕葉及左側(cè)基底節(jié)區(qū)可見腦回樣，小斑片樣異常信號(hào)。在T1WI上為等信號(hào)或略低信號(hào)，在T2WI/FLAIR/DWI上為高信號(hào)

1.4.3 腦電圖檢查

周期性尖慢復(fù)合波17例，廣泛重度異常13例，廣泛中度異常5例，2例未查腦電圖。

本病于1920年由Jakob首先報(bào)告同年Creutzfeld也獨(dú)立報(bào)告了本病。1982年P(guān)rusiner提出了朊蛋白假說來解釋本病的發(fā)病機(jī)制。

他認(rèn)為CJD發(fā)病的關(guān)鍵是由于正常細(xì)胞型朊蛋白(PrPC)轉(zhuǎn)變成為致病型朊蛋白(PrPSc)。

根據(jù)他的觀點(diǎn)雖然PrPC和PrPSc均為253個(gè)氨基酸組成的糖蛋白，都是由位于第20號(hào)染色體上的朊蛋白基因(PRNP)編碼，兩者的一級(jí)結(jié)構(gòu)相同，但是他們的二級(jí)和三級(jí)結(jié)構(gòu)不同。PrPC為α螺旋結(jié)構(gòu)，可溶于水，可被蛋白酶水解；PrPSc為β折疊結(jié)構(gòu)，不溶于水，不能被蛋白酶水解，也不能被核酸酶破壞。大量PrPSc沉積在腦組織中形成斑塊，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，形成海綿狀腦病。

隨著朊蛋白病的分子基礎(chǔ)研究不斷深入，CJD患者的基因分型也得到了進(jìn)一步細(xì)化，sCJD的臨床表現(xiàn)與PRNP基因型以及PrPsc類型相關(guān)，根據(jù)PRNP基因129密碼子的多態(tài)性及PrPSc蛋白酶抗片段(1型或2型)，sCJD被分為6個(gè)亞型，MM1、MM2、MV1、MV2、VV1、VV2。MM2型又根據(jù)臨床病理學(xué)的表現(xiàn)分成了兩個(gè)亞型，MM2皮層型和MM2丘腦型。PRNP的基因型和PrP類型在sCJD的臨床表現(xiàn)有著重要影響。

sCJD好發(fā)于中老年人，臨床主要表現(xiàn)為迅速進(jìn)展性癡呆、肌陣攣、共濟(jì)失調(diào)、視覺損害、無動(dòng)性緘默等，其中迅速進(jìn)展性癡呆是最常見的早期臨床表現(xiàn)。sCJD病情進(jìn)展較快，平均生存期在4個(gè)月左右，1年內(nèi)85%的患者死亡。本組37例患者中，除1例入院時(shí)為無動(dòng)性緘默狀態(tài)外(該患者入院前曾有癡呆狀態(tài))，其余患者入院查體均存在不同程度癡呆狀態(tài)，出現(xiàn)認(rèn)知損害癥狀的平均時(shí)間是4.4個(gè)月，最長24個(gè)月，最短為10天。肌陣攣出現(xiàn)率為64.86%。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道肌陣攣是sCJD持續(xù)存在時(shí)間最長的癥狀，比例在90%。本組患者肌陣攣比例較文獻(xiàn)報(bào)道低，考慮與部分患者起病初期就已確診并出院有關(guān)。

腦電圖檢查相對(duì)簡便易行，本組患者有35例行腦電圖檢查，17例出現(xiàn)周期性尖慢復(fù)合波，比例為53.13%。在CJD不同階段腦電圖檢查會(huì)有不同結(jié)果，在病程早期表現(xiàn)為非特異的彌漫性慢波，在病程中晚期(8~12周)才出現(xiàn)具特征性的周期性尖慢復(fù)合波，也稱為周期性三相波，因此腦電圖對(duì)早期診斷不敏感，有局限性。

一些腦脊液的生物學(xué)標(biāo)志物對(duì)診斷有意義，其中14-3-3蛋白被認(rèn)為對(duì)CJD診斷有重要意義。14-3-3蛋白存在于一些健康組織，當(dāng)在腦脊液中檢測出來提示大腦存在廣泛性損害。腦脊液14-3-3蛋白檢測在CJD診斷上具有很高的特異度(92%~96%)，但在其他急性起病的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如腦炎、缺血性腦卒中或癲癇發(fā)作時(shí)也會(huì)升高，臨床醫(yī)生排除這些疾病后，本項(xiàng)指標(biāo)對(duì)CJD診斷具有較高價(jià)值。

本組患者中14-3-3蛋白陽性率為61.11%。隨著對(duì)本病研究的不斷深入，出現(xiàn)一些新的檢測方法，如：RT-QuIC、PMCAQuIC等。這些檢測方法不論是單獨(dú)檢測，還是聯(lián)合應(yīng)用于如尿液，鼻拭子來檢測PrPSc均為無創(chuàng)檢測手段。如果能夠在臨床工作中被應(yīng)用，無疑對(duì)CJD診斷有巨大意義。

頭MRI改變是識(shí)別CJD的重要特征。在2010年疾病預(yù)防控制中心出版的指南中將核磁影像學(xué)改變作為sCJD診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。本組有35例患者在T2WI/FLAIR/DWI出現(xiàn)雙側(cè)大腦皮層廣泛高信號(hào)，特別在DWI相上呈花邊樣改變，同時(shí)出現(xiàn)尾狀核，豆?fàn)詈水惓Ｐ盘?hào)12例。Shiga等指出，DWI診斷CJD的靈敏度為92%、特異度為94%，遠(yuǎn)比腦脊液14-3-3蛋白和腦電圖敏感。sCJD典型表現(xiàn)是皮層花邊樣改變，多稱為“花邊征”，也有稱為“綢帶征”，形成原因是大腦灰質(zhì)的海綿樣變。本組患者中頭MRI DWI表現(xiàn)為花邊樣改變?yōu)?4.59%，是本組患者所使用輔助檢查手段中陽性率最高的。DWI在早期診斷上更為敏感和特異，可以實(shí)現(xiàn)鑒別診斷。Vitali等研究表明，使用DWI可以將CJD與表現(xiàn)為迅速進(jìn)展性癡呆的非朊蛋白病區(qū)分出來。

在這37例很可能sCJD患者中，患者臨床表現(xiàn)差異的原因可能與PRP的不同基因型有關(guān)。根據(jù)Yasushi結(jié)果，起病最早是VV1型，平均起病年齡在39.3歲；MM1型起病最晚，平均為65.5歲；MV2型患者的病程持續(xù)時(shí)間最長為17.1個(gè)月，而MM1型病程最短，平均為3.9個(gè)月。在臨床表現(xiàn)方面，MM1型和MV1型表現(xiàn)為快速進(jìn)展性癡呆，早期即出現(xiàn)肌陣攣，腦電圖出現(xiàn)周期性尖慢復(fù)合波以及視覺損害；MM2皮層型表現(xiàn)為進(jìn)展性癡呆；MM2丘腦型表現(xiàn)為失眠、精神異常、多動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)和認(rèn)知損害；MV2型表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)，進(jìn)展性癡呆；在VV1型中僅表現(xiàn)為進(jìn)展性癡呆；在VV2型表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)起病，癡呆出現(xiàn)較晚。MM2、MM2丘腦型、MV2、VV2型腦電圖無特異改變。臨床上常用的輔助檢查方法腦脊液14-3-3蛋白在MM2丘腦型中為陰性，在MV2型中部分是陽性，在其他5種類型中為陽性。

本組患者首發(fā)癥狀為頭暈18.9%，約占1/5，頭暈癥狀常伴隨有行走不穩(wěn)，考慮是平衡障礙引起的不適感覺。當(dāng)患者以非特異癥狀并起病并出現(xiàn)迅速進(jìn)展性癡呆提示臨床醫(yī)生考慮CJD可能。sCJD早期表現(xiàn)通常不典型，本組有4例患者以視覺癥狀起病，患者首診于眼科，后轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科。這些患者的早期診斷存在困難。當(dāng)考慮患者有可能患有CJD時(shí)，但是腦電圖表現(xiàn)非特征性或腦脊液14-3-3蛋白陰性，頭MRI DWI檢查就顯得尤為重要。

sCJD的診斷標(biāo)準(zhǔn)最早于1979年提出，當(dāng)時(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)典型臨床表現(xiàn)和當(dāng)時(shí)的輔助檢查手段主要是腦電圖。Manix等擬訂了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)：加入了基因亞型分析結(jié)果，并將CJD的確診標(biāo)準(zhǔn)擴(kuò)展為神經(jīng)病理學(xué)技術(shù)和(或)免疫組織化學(xué)診斷。

sCJD的診斷金標(biāo)準(zhǔn)是腦組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)朊蛋白。但是腦組織檢查的結(jié)果與取材部位有關(guān)，有時(shí)即便做了病理學(xué)檢查也不能給出明確結(jié)論，況且考慮sCJD患者做腦活檢或者去世后做尸檢并非易事。很可能CJD的診斷依靠臨床特征性表現(xiàn)，以及至少一種的亞臨床證據(jù)[腦電圖，腦脊液化驗(yàn)和(或)MR異常]，臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)是迅速進(jìn)展的癡呆和至少2 種的下列4項(xiàng)臨床表現(xiàn)：肌陣攣，視覺損害或小腦功能異常，錐體系或錐體外系特征和無動(dòng)性緘默。排除其他疾病。

sCJD臨床表現(xiàn)可分為3個(gè)階段，第一階段患者通常表現(xiàn)為非特異癥狀，如精神癥狀，視覺障礙，記憶力下降，這時(shí)在頭MRIDWI相上可見到皮層的花邊樣改變，對(duì)診斷有提示作用。第二階段患者出現(xiàn)迅速進(jìn)展性癡呆，肌陣攣和腦電圖的周期性尖慢復(fù)合波改變。第三階段患者表現(xiàn)為無動(dòng)性緘默。患者大多因?yàn)楦腥?，肺炎，呼吸衰竭或者多器官功能衰竭死亡?/span>

sCJD應(yīng)與自身免疫性腦炎相鑒別，自身免疫性腦炎如邊緣葉腦炎，腦干腦炎，小腦炎等也表現(xiàn)為認(rèn)知障礙，精神行為異常，共濟(jì)失調(diào)，抽搐等，自身免疫性腦炎主要通過抗體檢測和影像學(xué)上的特殊表現(xiàn)進(jìn)行鑒別。邊緣葉腦炎影像學(xué)通常表現(xiàn)為顳葉中部特別是杏仁核、海馬在FLAIR/T2WI高信號(hào)，而這些區(qū)域在sCJD不受累。當(dāng)考慮有自身免疫因素參與時(shí)，應(yīng)該進(jìn)行惡性腫瘤相關(guān)和自身抗體檢查。

sCJD還應(yīng)與表現(xiàn)為認(rèn)知精神異常、共濟(jì)失調(diào)的Wernicke腦病進(jìn)行鑒別，Wernicke腦病主要表現(xiàn)為急性或亞急性起病，通常合并有眼肌麻痹。本病是由于硫胺缺乏導(dǎo)致，大多和酗酒有關(guān)，但也有其他原因引發(fā)疾病的個(gè)案。影像學(xué)上表現(xiàn)為丘腦內(nèi)側(cè)面，中腦導(dǎo)水管，乳頭體在FLAIR/T2WI上的高信號(hào)，幾乎不累及皮層，可與sCJD相鑒別。

頭MRI檢查，基因檢測對(duì)懷疑sCJD患者就顯得尤為重要。CJD是一種致死性疾病，目前臨床上尚無有效的根治方法，臨床多為對(duì)癥及支持治療。