患者男性，50歲。因發(fā)熱、精神萎靡8d、反應(yīng)遲鈍1d，于2012年3月26日入院。患者長期從事廢品收購，生活環(huán)境潮濕，長期缺乏營養(yǎng)。于8d前無明顯誘因突發(fā)高熱，體溫高達40℃，外院擬診為“化膿性腦膜炎”，予以頭孢類抗生素治療(具體方案不詳)。治療期間血糖17.10mmol/L(3.90-6.10mmol/L)，肝功能試驗丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)為86 U/L(5-40U/L)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)65U/L(5-40U/L)。治療后體溫降至正常水平，仍精神萎靡。3 d前再次發(fā)熱，體溫高于39℃，1d前出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍等精神癥狀。遂行腰椎穿刺腦脊液檢查，壓力不詳，白細胞計數(shù)11×10^6/L[(0-8)×10^6/L]、以多核細胞為主，蛋白定量3.29g/L(0.12-0.60g/L)、葡萄糖0.05mmol/L(2.20-3.90mmoI/L)、氯化物112mmol/L(120-132mmol/L)；血糖20mmol/L(3.90-6.10mmol/L)。病情進行性加重，遂至我院就診。自發(fā)病以來，無頭痛、嘔吐，無咳嗽、咳痰等癥狀。

既往史、個人史及家族史  均無特殊。

診斷與治療經(jīng)過  (1)體格檢查：體溫39℃、呼吸20次/min、心率120次/min、血壓150/90mmHg(1mmHg=0.133kPa)。呈消瘦面容，反應(yīng)遲鈍，回答切題，精神萎靡。右下肺呼吸音低、雙肺無干濕噦音。頸項抵抗、頦胸距4指。左側(cè)Babinski征陽性，其余無明顯異常。(2)實驗室檢查：紅細胞沉降率(ESR)70mm/h(0.15mm/h)，A蛋白22.70g/L(35-55g/L)，肝功能試驗于正常值范圍。腰椎穿刺腦脊液常規(guī)，細菌、結(jié)核分枝桿菌、真菌涂片，墨汁染色，細菌、結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)，單純皰疹病毒(HSV)聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)，梅毒螺旋體(TP)特異性抗體、快速血漿反應(yīng)素環(huán)形卡片試驗(RPR)均呈陰性(表1)。(3)輔助檢查：腦電圖顯示雙側(cè)導(dǎo)聯(lián)不持續(xù)大量中低波幅慢波。頭部CT檢查未見明顯異常。頭部MRI檢查顯示，雙側(cè)大腦和小腦類圓形長T2信號，F(xiàn)LAIR成像和擴散加權(quán)成像(DWI)高信號(圖1)。臨床診斷：化膿性或結(jié)核性顱內(nèi)感染；2型糖尿病；營養(yǎng)不良。(4)治療與預(yù)后：予美羅培南2g(1次/8h)和萬古霉素500mg(1次/8h)靜脈滴注抗感染，胰島素泵2U/h控制血糖，同時輔助退熱、補液等對癥支持治療，連續(xù)治療7d，體溫仍維持于39-41℃，呈弛張熱型，反應(yīng)遲鈍癥狀無改善，精神一般，無頭痛、嘔吐、咳嗽，生活能夠自理。遂請呼吸科會診，結(jié)合入院時胸部CT所示“新月征”、“暈輪征”和曲霉菌球共存(圖2a)的影像學(xué)表現(xiàn)，行肺組織穿刺活檢術(shù)。病理檢查可見肺組織呈急慢性炎性細胞浸潤，細菌和真菌培養(yǎng)均呈陰性。臨床診斷：顱內(nèi)和肺部侵襲性曲霉菌病。停用美羅培南和萬古霉素，改為伏立康唑兩次靜脈滴注，首次負(fù)荷劑量0.30g/d(1次/12h)、次日0.20g(1次/12 h)，治療13d后改為0.20g(1次/12h)連續(xù)口服6個月。入院后第8和12天血清半乳甘露聚糖檢測(GM試驗)均呈陽性，顱內(nèi)和肺部曲霉菌病診斷明確。治療約1周后體溫下降，腦脊液各項指標(biāo)均明顯好轉(zhuǎn)(表1)；治療1月余，腦電圖顯示雙側(cè)導(dǎo)聯(lián)僅少量不規(guī)則中低波幅慢波；復(fù)查胸部CT顯示病灶范圍縮小、滲出物吸收(圖2b)；復(fù)查頭部MRI顯示腦實質(zhì)內(nèi)病灶呈現(xiàn)融化、部分吸收、部位多變等特點(圖3)?；颊咦≡?3d，出院時無發(fā)熱、肺部無干濕噦音、頸項無抵抗、雙側(cè)病理征陰性；繼續(xù)口服伏立康唑0.20g(1次/12h)6個月，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查腦脊液各項指標(biāo)均于正常值范圍，隨訪1年未復(fù)發(fā)。

討論

中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵襲性曲霉菌病(IA)為臨床罕見的感染性疾病，檢索10年來相關(guān)文獻，共47例中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵襲性曲霉菌病患者，多為鼻竇炎誘發(fā)。曲霉菌是一種條件致病菌，常發(fā)生于有嚴(yán)重免疫抑制和長期中性粒細胞減少癥的患者，如人類免疫缺陷病毒(HIV)感染、器官移植、酗酒和血液系統(tǒng)惡性腫瘤；也可見于無免疫抑制但有慢性疾病的患者；免疫功能正常者也可罹患。當(dāng)機體處于免疫抑制狀態(tài)或易感狀態(tài)時較易受累，糖尿病或營養(yǎng)不良為其易感因素。中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵襲性曲霉菌病臨床表現(xiàn)多樣，如腦炎和(或)腦膜腦炎、毛霉菌性動脈瘤、腦卒中樣發(fā)作、顱內(nèi)占位性病變、顱底病變、腦膿腫、眶內(nèi)占位性病變、炎性假瘤等，故診斷困難；發(fā)病后腦脊液壓力顯著升高、白細胞計數(shù)增加并以淋巴細胞為主、蛋白定量明顯升高、葡萄糖和氯化物降低，頭部MRI無特異性，僅可顯示病灶大小、數(shù)目和位置等。常用的血清學(xué)診斷方法有GM試驗、真菌細胞壁成分1，3-β-D葡聚糖檢測(G試驗)，二者聯(lián)合應(yīng)用和重復(fù)檢測可顯著提高診斷特異性。腦脊液細菌、結(jié)核分枝桿菌涂片和墨汁染色，以及結(jié)核分枝桿菌DNA、肺炎鏈球菌抗原和梅毒螺旋體抗體檢測等有助于鑒別細菌性、隱球菌性，以及結(jié)核分桿枝菌、弓形蟲、梅毒螺旋體等感染，明確診斷仍依靠病理學(xué)檢查，對于未行病理學(xué)檢查的患者多次GM試驗陽性亦有助于診斷。而其他部位如肺部曲霉菌感染，常表現(xiàn)為發(fā)熱、肺部感染癥狀與體征，胸部CT可見“新月征”、“暈輪征”、“楔形實變影”、曲霉菌球為其特征性表現(xiàn)，有助于明確診斷。伏立康唑為目前治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵襲性曲霉菌病的最佳藥物，易透過血-腦屏障，對于伏立康唑治療效果欠佳者可考慮兩性霉素B，氟康唑?qū)υ摬⌒Ч焕硐搿?/span>

該例患者入院前有高熱史(約1周)、腦膜刺激征陽性、腦脊液外觀呈黃色且渾濁、白細胞計數(shù)增加、蛋白定量升高、葡萄糖和氯化物降低，而頭部影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性、免疫功能正常，因此入院時初步考慮化膿性腦膜炎，經(jīng)積極抗炎癥反應(yīng)治療后效果欠佳，胸部CT顯示特征性“新月征”、“暈輪征”和曲霉菌球共存，遂考慮顱內(nèi)和肺部曲霉菌病，并經(jīng)兩次GM試驗陽性進一步明確診斷。該例患者伏立康唑治療效果明顯但肺組織穿刺活檢細胞學(xué)檢查無陽性發(fā)現(xiàn)。目前尚無免疫功能正常，同時合并典型顱內(nèi)和肺部曲霉菌病的文獻報道。總結(jié)該例患者診斷與治療過程：(1)不存在免疫缺陷或免疫抑制狀態(tài)等因素，有糖尿病病史且長期從事廢品收購，經(jīng)濟條件差，平時生活節(jié)儉，存在營養(yǎng)不良因素。(2)顱內(nèi)和肺部同時發(fā)生侵襲性曲霉菌感染。(3)臨床癥狀與客觀檢查結(jié)果不一致，表現(xiàn)為高熱、腦脊液外觀黃色且渾濁、白細胞計數(shù)增加、葡萄糖和氯化物降低，胸部CT顯示彌漫性病變，頭部MRI顯示多發(fā)性病變；但中毒癥狀輕微，肺部無干濕噦音，食欲佳，基本無咳嗽、咳痰癥狀，僅表現(xiàn)為輕度反應(yīng)遲鈍，與化膿性細菌感染的全身毒血癥狀和神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn)不同。(4)發(fā)病初期腦脊液各項指標(biāo)類似化膿性改變，易誤診。(5)伏立康唑治療效果良好。