在昨天的文章中我們匯總了各個(gè)靶點(diǎn)的靶向藥物，包含在研及目前臨床上市的。今天小編就靶藥耐藥后的處理進(jìn)行初步的匯總。

EGFR突變

EGFR常見(jiàn)突變位點(diǎn)發(fā)生在18、19、20和21號(hào)外顯子上。最常見(jiàn)的有兩種，第一種是19號(hào)外顯子的缺失（19DEL，45%），另外一種是21號(hào)外顯子L858R（40-45%）的突變。針對(duì)這兩種突變的肺癌患者， 最新版NCCN指南推薦一代EGFR抑制劑易瑞沙，特羅凱和二代EGFR抑制劑阿法替尼一線治療。而國(guó)產(chǎn)藥凱美納也在CSCO指南中推薦用于一線治療。

EGFR罕見(jiàn)突變：在EGFR突變的患者中，除19/21位點(diǎn)突變外，還有3種罕見(jiàn)突變?nèi)鏕719X（18外顯子）、S768I（20外顯子）和L861Q（21外顯子）。針對(duì)這3種位點(diǎn)突變，吳一龍教授推薦使用阿法替尼，但是，阿法替尼對(duì)存在T790M突變、20號(hào)外顯子插入突變的患者控制效果較差。除此，2018ASCO報(bào)道9291對(duì)于此類(lèi)不常見(jiàn)突變療效也不錯(cuò)，因此也可做選擇藥物。

EGFR 20 ins插入突變：EGFR20外顯子插入突變是EGFR突變的第三大類(lèi)型，發(fā)生率4%左右，多發(fā)生于亞裔、女性、非吸煙、腺癌人群。目前己發(fā)現(xiàn)122種EGFR20外顯子插入突變，最常見(jiàn)突變是Asp770_Asn771ins。EGFR 20 ins突變的患者對(duì)普通的TKI療效不是很好。但針對(duì)EGFR20外顯子插入突變，目前尚無(wú)批準(zhǔn)的藥物，很多研究在開(kāi)展，可參加的治療方案如下：

1.化療

2.阿法替尼和達(dá)可替尼

3.波奇替尼和TAK788（AP32788）

4.阿法替尼+西妥昔單抗

5.9291+西妥昔單抗

第一代EGFR抑制劑耐藥處理

多數(shù)病人在使用一代TKI靶向藥物1-2年時(shí)間內(nèi)，會(huì)出現(xiàn)耐藥，腫瘤進(jìn)展。耐藥機(jī)制包括：①60%的患者是由于出現(xiàn)繼發(fā)耐藥突變----T790M 突變；②旁路激活，如c-MET 擴(kuò)增；③表型改變，如腺癌向小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)化，上皮細(xì)胞向間葉細(xì)胞轉(zhuǎn)化（epithelial to mesenchymal transformation，EMT）；④下游信號(hào)通路激活，如BIM 的多態(tài)性導(dǎo)致EGFR-TKI 的原發(fā)耐藥，通過(guò)MAPK1 擴(kuò)增直接激活下游增殖信號(hào)通路產(chǎn)生EGFR-TKI 的獲得性耐藥。最常見(jiàn)的耐藥機(jī)制是EGFR 20外顯子T790M突變，一旦T790M突變，可以使用三代TKI，AZD9291(奧西替尼)，泰瑞莎。除此，MET擴(kuò)增也是TKI耐藥的機(jī)制之一，如果基因基因檢測(cè)顯示MET擴(kuò)增或突變，可以聯(lián)合克唑替尼治療。部分患者可能會(huì)轉(zhuǎn)變成小細(xì)胞肺癌，針對(duì)此需聯(lián)合小細(xì)胞肺癌的化療方案進(jìn)行治療，如EP方案。當(dāng)然在沒(méi)有任何靶向藥物可選的情況下，轉(zhuǎn)歸化療是重要的方式。目前方案比較明確，不做贅述。

第三代EGFR抑制劑耐藥處理

如上圖，9291耐藥后仍然伴隨各種耐藥原因，如繼發(fā)C797S的共生突變，其他旁路激活等。處理方法依然采用對(duì)因處理的方式。

1. 基因檢測(cè)后，當(dāng)C797S突變是反式突變的話，可以9291聯(lián)合易瑞沙或特羅凱。如果C797S突變是順式突變，患者可以依據(jù)身體狀況，進(jìn)行化療或者PD1/PDL1的免疫治療，也有試驗(yàn)對(duì)順式突變患者進(jìn)行西妥昔單抗聯(lián)合Brigatinib的治療嘗試。如果T790M突變丟失只存在C797S突變，此時(shí)單獨(dú)使用一代TKI藥物即可。

2. 基因檢測(cè)出現(xiàn)MET擴(kuò)增，可以9291聯(lián)合克唑替尼/卡博替尼治療。

3.基因檢測(cè)HER2突變，可以選擇阿法替尼。HER2擴(kuò)增，可以使用TDM1或拉帕替尼。

4. 基因檢測(cè)出RAS/BRAS突變，可以選擇9291聯(lián)合曲美替尼、舒尼替尼、索拉菲尼等。

5. 當(dāng)檢測(cè)出來(lái)FGFR1突變時(shí)，9291聯(lián)合尼達(dá)尼布或德立替尼。

6.當(dāng)檢測(cè)出Braf突變，可以使用9291聯(lián)合達(dá)拉菲尼。

7.當(dāng)檢測(cè)出PI3CA突變，可以使用9291聯(lián)合mTOR抑制劑，如依維莫司等。

8.當(dāng)病理檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患者已經(jīng)轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖?xì)胞時(shí)，可以選擇9291聯(lián)合依托泊苷。除此，新的EGFR藥物如EAI045也在試驗(yàn)進(jìn)行中。

ALK基因融合突變

間變性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因，在NSCLC中突變率只有3%-8%，更多見(jiàn)于亞裔非吸煙的較年輕腺癌患者，常見(jiàn)的突變形式是EML4-ALK的融合。ALK突變被稱(chēng)為“鉆石突變”，原因是因?yàn)榭蛇x擇的靶向藥多，且有些靶向藥可逆轉(zhuǎn)上個(gè)靶向藥的耐藥，因而可以獲得更多的生存期。今天小編就給大家匯總下目前常見(jiàn)的五種ALK TKI抑制劑。首先就是第一代ALK抑制劑Crizotinib(克唑替尼），其次是第二代ALK抑制劑Ceritinib(色瑞替尼），Alectinib（艾樂(lè)替尼）和Brigatinib（布加替尼），以及第三代ALK抑制劑Lorlatinib（勞拉替尼）

克唑替尼耐藥機(jī)制

?  對(duì)于ALK陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者的首選治療方案為克唑替尼，入腦性不強(qiáng)。如果出現(xiàn)耐藥，在考慮二代ALK抑制劑艾樂(lè)替尼或色瑞替尼或布加替尼。Brigatinib是一種新型的ALK和EGFR雙重抑制劑，可強(qiáng)效抑制ALK的L1196M突變和EGFR的T790M突變?；贏LTA試驗(yàn)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)brigatinib用于治療克唑替尼用藥期間進(jìn)展或無(wú)法耐受克唑替尼的ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。

?  勞拉替尼是靶向ALK的第三代藥物，可抑制克唑替尼耐藥的9種突變，對(duì)二代TKI藥物耐藥后仍有較高的有效性。同時(shí)勞拉替尼也具有較強(qiáng)的血腦屏障透過(guò)能力，入腦效果較強(qiáng)，特別適合對(duì)其他ALK耐藥的晚期NSCLC患者。FDA已經(jīng)授予Lorlatinib突破性療法的認(rèn)定，用于治療先前接受過(guò)一種或多種ALK抑制劑的ALK陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。

當(dāng)然，小編要提醒各位，這些一代二代三代藥物，其實(shí)對(duì)ALK激酶突變有各自的抑制能力，在具有經(jīng)濟(jì)能力的情況下，應(yīng)該細(xì)致分配。

ROS1融合基因突變

大約2%的NSCLC患者， 3.3%的肺腺癌患者出現(xiàn)ROS1融合，與ALK基因突變類(lèi)似，出現(xiàn)ROS1突變的患者，更多的是年輕的、非吸煙的肺癌患者，其中肺腺癌居多。非小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)ROS1可以與14種基因發(fā)生融合，最常見(jiàn)的融合形式是CD74-ROS1融合。

FDA批準(zhǔn)治療ROS1陽(yáng)性的藥物有除了克唑替尼，治療ROS1融合的藥物還有色瑞替尼，卡博替尼，勞拉替尼，Entrectinib以及TPX005,以及DS-6051b

克唑替尼的耐藥

克唑替尼治療ROS1融合，作為靶向藥，不可避免的出現(xiàn)耐藥，其中常見(jiàn)的耐藥機(jī)制有以下4點(diǎn)：ROS1本身激酶結(jié)構(gòu)域突變，拷貝數(shù)擴(kuò)增，可能激活了其他的信號(hào)通路，如c-KIT或KRAS基因突變以及未知的耐藥原因。下圖是ROS1激酶區(qū)域的突變?cè)斐煽诉蛱婺岬哪退?，如圖所示：

 重磅干貨！肺癌患者ROS1靶向用藥及耐藥后處理大解析！

MET基因突變

肺癌中間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）基因異常共有三種異常形式：1.MET 14外顯子跳躍性突變，研究發(fā)現(xiàn)MET基因14外顯子跳躍缺失（METexon14-skipping）多發(fā)生于非小細(xì)胞肺癌，并以其中的肺肉瘤樣癌和腺癌更多見(jiàn)，在肺腺癌中的發(fā)生率約3~4%，在肺肉瘤樣癌中的發(fā)生率可高達(dá)22%。，與EGFR、ALK、KRAS等是肺癌形成的明確驅(qū)動(dòng)基因，且在肺肉瘤樣癌中檢出率較高；2.MET擴(kuò)增，在肺腺癌中發(fā)生率僅有1%，但約15%-20%的EGFR獲得性耐藥的患者可以檢測(cè)到MET擴(kuò)增，是TKI耐藥的重要機(jī)制；3.MET蛋白過(guò)表達(dá) 在肺腺癌中發(fā)生率高達(dá)65%，通常作為其他驅(qū)動(dòng)基因激活后產(chǎn)生的二次事件，從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。目前針對(duì)MET基因異常的藥物較多，目前克唑替尼及卡博替尼在臨床中應(yīng)用比較普遍，除此Capmatinib(INC280)、Tepotinib、Onartuzumab (MetMAb)、Rilotumumab、Savolitinib等藥物也逐步進(jìn)入II及III期臨床試驗(yàn).

MET基因耐藥

隨著靶向的發(fā)展，研究者發(fā)現(xiàn)MET基因的異常也往往成為其他靶向治療耐藥誘導(dǎo)產(chǎn)生的一種旁路激活模式而存在。據(jù)統(tǒng)計(jì)，MET獲得性耐藥突變發(fā)生的概率在2%到5%之間。一般表現(xiàn)為在細(xì)胞表面存在MET及EGFR激酶簇的過(guò)度表達(dá)，二者在細(xì)胞表面形成了一個(gè)復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致一個(gè)非常規(guī)的EGFR信號(hào)，該信號(hào)不需要ATP的結(jié)合就直接能激活EGFR的活性。因此，在臨床治療層面，表現(xiàn)為EGFR-TKI的靶向治療耐藥，而解決此種情況的理想模式就是進(jìn)行EGFR靶藥及MET靶藥的聯(lián)合治療。

重磅匯總：MET抑制劑攻占全癌種

HER2基因突變

HER2（ERBB2）突變是肺癌的常見(jiàn)驅(qū)動(dòng)突變基因之一，在2%的肺癌中可以檢測(cè)出，以外顯子20的插入突變(A775_G776insYVMA)最為常見(jiàn)。流行病學(xué)上主要發(fā)生在不吸煙的年輕患者中。針對(duì)此類(lèi)突變目前可用的藥物有： T-DM1、阿法替尼、曲妥珠單抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼。在肺癌的現(xiàn)行NCCN指南中，對(duì)于HER2突變的肺癌推薦以T-DM1為主。

具體臨床試驗(yàn)以及試驗(yàn)結(jié)果請(qǐng)參考：肺癌HER2 20ins突變可用哪些藥？

BRAF基因突變

非小細(xì)胞肺癌中BRAF突變率為1%-3%，其中50%為BRAF V600E突變，大部分為腺癌，多發(fā)生于吸煙肺癌患者。目前針對(duì)BRAFV600E的肺癌患者FDA獲批了達(dá)拉菲尼（150mg bid）聯(lián)合曲美替尼（2mg qd）的治療方案，有效率ORR是64%，疾病控制率DCR為72%，PFS為9.7個(gè)月。除此，達(dá)拉菲尼、威羅非尼單藥都用于BRAFV600E突變肺癌患者的治療，威羅菲尼單藥治療有效率ORR 42%，PFS是7.3個(gè)月。達(dá)拉菲尼單藥治療有效率ORR是33%，DCR是56%。

RET基因突變

約1%~2%的NSCLC患者發(fā)生RET基因融合，其中在EGFR、KRAS及ALK均為野生型的NSCLC患者中發(fā)生比率為16%，在非吸煙者和腺癌患者中更常見(jiàn)。在EGFR突變NSCLC患者中，也有發(fā)現(xiàn)RET融合，主要是KIF5B-RET融合最為常見(jiàn)，可與EGFR T790M和C797S突變共存，是EGFR抑制劑的耐藥機(jī)制之一。NCCN指南建議凡德他尼和卡博替尼用于RET陽(yáng)性的NSCLC患者。最近報(bào)道的RET抑制劑BLU-667和LOXO-292以及RXDX-105在治療RET融合的NSCLC患者中效果也是非常不錯(cuò)！

AACR2018公布的數(shù)據(jù)顯示，19例之前接受過(guò)不同方案治療的RET基因融合患者接受BLU-667治療，中位治療時(shí)間3.9個(gè)月（0.4~11.4個(gè)月），有14例患者的臨床數(shù)據(jù)可評(píng)價(jià)，其中完全緩解0例，部分緩解7例，疾病穩(wěn)定5例，疾病進(jìn)展2例，ORR為50%。

2018ASCO報(bào)道LOXO-292在不考慮RET融合對(duì)象的情況下，顯示出了較高的ORR。對(duì)于KIF5B-RET基因融合NSCLC患者，LOXO-292可以實(shí)現(xiàn)81%的客觀應(yīng)答（腫瘤縮小30%以上），對(duì)于非KIF5B-RET基因融合NSCLC患者，ORR為82%。

Ignyta/Roche之前報(bào)道過(guò)其RET抑制劑RXDX-105的Ib期研究結(jié)果，對(duì)于非KIF5B-RET基因融合腫瘤患者中，ORR為75%（6/8），但是在KIF5B-RET基因融合腫瘤患者中，RXDX-105的ORR為0%（0/14），顯而易見(jiàn)，RXDX-105不具備覆蓋KIF5B-RET基因融合的潛力。

干貨筆記： NSCLC中RET融合

吳一龍教授總結(jié)：肺癌常用靶向藥及用藥順序

KRAS基因突變

KRAS屬于Ras基因家族主要成員之一，位于EGFR信號(hào)通路的下游。KRAS突變?cè)诜伟├锓浅３Ｒ?jiàn)，肺腺癌里的KRAS突變頻率約為25%，鱗癌里KRAS基因突變頻率為5%。肺癌中的KRAS突變似乎與EGFR和ALK易位互不相容，眾多研究顯示，KRAS基因突變是影響TKI藥物療效的不利因素。目前并沒(méi)有治療KRAS基因突變的靶向，各大公司的研究重點(diǎn)也都集中在KRAS的下游通路上，如MEK，CDK4/6以及免疫治療。具體治療方案如下：

? MEK抑制劑曲美替尼聯(lián)合單藥化療治療KRAS突變肺癌

?  CDK4/6抑制劑Abemaciclib

?  免疫治療

?近期臨床前試驗(yàn)顯示阿法替尼通過(guò)ERRB2通路抑制KRAS突變引發(fā)的致癌活化，有潛在治療價(jià)值。（具體可參看前日文章）